Aufschlussreiche Marker

Alzheimer-Forscher wie Mathias Jucker vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) in Tübingen lüften derzeit mehr und mehr Geheimnisse des gefürchteten Vergessens. Jucker interessiert, wie sich die unmittelbare Startphase von Alzheimer vollzieht, sich erkennen und nachweisen lässt. „Über die Frühphase der Erkrankung, über Ursprung und Auslöser und die Zeit, bevor sich die ersten Eiweißmoleküle falsch falten und die typischen, oft als Plaques bezeichneten Ablagerungen im Gehirn entstehen, wissen wir zu wenig“, sagt der Neurobiologe. Biomarker könnten entscheidend dabei helfen, den Moment zu erkennen, in dem sich eine Alzheimer-Demenz manifestiert.

„Neurofilament light“ heißt der Marker, den das Tübinger Team um Jucker 2017 entdeckt und dabei erstmals im Blut nachgewiesen hat und seither untersucht. Die leichten Neurofilamente sind ein sehr früher Beleg der Krankheit. Sie stammen aus dem Innern von Nervenzellen, wo sie dem Zellskelett Form und Stabilität verleihen. Wird die Zelle beschädigt oder stirbt sie ab, werden sie freigesetzt. „Die Relikte lassen sich dann im Nervenwasser und durch hochsensitive Verfahren sogar im Blut nachweisen – und zwar lange bevor die ersten Krankheitssymptome auftauchen“, sagt Jucker. „Der von uns entwickelte Bluttest erfasst präzise das jeweilige Ausmaß zellulärer Abbauprodukte.“ Er bildet den Verlauf der Erkrankung ab: Je mehr Abbauprodukte sich finden, desto weiter ist die Krankheit vorangeschritten. „Der Marker liefert somit früh zwei eindeutige Hinweise: Er detektiert die Erkrankung, und er präzisiert das Stadium, in dem sie sich befindet.“

Dass sich die Bestimmung der leichten Neurofilamente im Blut als Biomarker für die Krankheitsprognose der Alzheimer-Demenz gut eignet, hat sich bei einer mehrjährigen internationalen Studie gezeigt. Daran nahmen rund 1200 Personen teil, darunter 750 Patienten, die an leichten kognitiven Beeinträchtigungen litten, aber noch keine neurodegenerative Diagnose erhalten hatten. Vier von fünf Teilnehmern mit zu Beginn leichten kognitiven Beeinträchtigungen und zugleich auffällig erhöhten Neurofilament-light-Werten entwickelten innerhalb der folgenden zwei Jahre eine Alzheimer-Demenz.

Auch eine Lübecker Studie zeigte: Liegen die Neurofilament-Konzentrationen im Nervenwasser oder Blut über den Durchschnittswerten der jeweiligen Altersgruppe, deutet dies mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine Erkrankung hin. Insgesamt haben die Forscher klinische Daten und Bioproben von über 1000 Teilnehmern gesammelt. Beteiligt waren ein Dutzend Zentren aus den USA und Europa.

Hirnströme als Biomarker

Eine noch bessere Früherkennung und Verlaufskontrolle der Alzheimer-Demenz ermöglichen inzwischen EEG-Kurven und deren Ableitungen, also die Interpretation der aufgezeichneten Daten. Solche Auswertungen von Ergebnissen aus aktueller Forschung weltweit haben gezeigt, dass es offenbar schon sehr früh – beim allmählichen Anlaufen der Krankheit – zu elektrophysiologischen Veränderungen der Hirnströme kommt. Die aufbereiteten Daten elektrischer Gehirnaktivitäten bilden zudem verschiedene Phasen der Erkrankung spezifisch ab – und das womöglich von Beginn an. Sie funktionieren damit als Marker.

Für welche anderen Erkrankungen das auch gelten könnte, prüfen Wissenschaftler derzeit weltweit. Ihr Interesse gilt vor allem Depressionen. Noch ist längst nicht genau verstanden, was biologisch bei einer Depression geschieht. Auch gibt es keine verlässlichen physiologischen Kennwerte zur sicheren Abgrenzung gegenüber anderen Erkrankungen. Die Deutsche Depressionshilfe lässt derzeit von mehreren Teams untersuchen, ob sich aus aufbereiteten EEG-Daten ein Biomarker erschließt. Dabei gilt die Aufmerksamkeit typischen Symptomen einer Depression: den Auffälligkeiten beim Schlaf.

Depressive Menschen leiden in der Regel unter Einschlafproblemen und kommen trotz Müdigkeit nur schwer zur Ruhe. Schon die Aufzeichnungen während der Ruhephasen zeigen in den Hirnströmen gravierende Abweichungen gegenüber gesunden Menschen. Demzufolge liegen Depressive des Nachts häufig sehr lange wach. Sie erholen sich im Gegensatz zu Gesunden auch kaum beim Schlafen. „Um eine Depression möglichst früh und sicher zu diagnostizieren, suchen Forscher derzeit nach eindeutig Auffälligem in den EEG-Messungen“, sagt der Vorstandsvorsitzende der Deutschen Depressionshilfe Ulrich Hegerl. „Zudem interessiert, inwieweit EEG-Aufzeichnungen eine Voraussage zulassen, ob und wie gut ein Erkrankter auf eine bestimmte Antidepressionsbehandlung anspricht.“ Das Interesse gilt bei den Untersuchungen auch anderen Beeinträchtigungen der Psyche wie Manie oder ADHS.

Passgenaue Therapie bei Depression

Einen anderen Ansatz, mithilfe von Biomarkern Depressionen besser zu verstehen, liefert die Metabolomik – die Beschäftigung mit den Stoffwechselprodukten einer Zelle, eines Gewebes oder eines Organismus in der Gesamtschau einschließlich der wechselseitigen Reaktionen. „Wie ein Fingerabdruck des körperlichen Zustands bietet das Metabolom Einblicke in Mechanismen und Verläufe von Krankheiten“, erklärt Helena Zacharias vom jungen Arbeitsbereich für Klinische Metabolomics der Universität Kiel. Sie hat gemeinsam mit Kollegen von der Universitätsmedizin Greifswald, der Technischen Universität München und vom Münchner Helmholtz Zentrum 353 verschiedene Metaboliten des Blutmetaboloms von 3080 Probanden untersucht, von denen 1411 an Depressionen leiden.

Die Forscher identifizierten dabei einen metabolischen Faktor, der mit Depressionen eng verknüpft zu sein scheint: das Laurylcarnitin. Das Molekül gehört zur chemischen Klasse der Acylcarnitine, die am Transport von Fettsäuren und der Fettsäureoxidation in Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen, beteiligt sind. Es war jedoch bislang nicht als Akteur bei Depressionen bekannt. „Menschen mit Depressionen haben deutlich weniger von diesem Stoff im Blut als Gesunde“, sagt Zacharias. Dabei gehen die niedrigeren Laurylcarnitin-Konzentrationen offenbar mit einer gestörten Fettsäureverarbeitung oder Funktionsstörung der Mitochondrien einher.

Nach wie vor dauert es häufig Jahre, bis die optimale Behandlung für eine Depression gefunden ist. Dabei würde eine passgenaue Therapie die Leidensphasen oft deutlich verkürzen. „Doch um früh zielgenau zu behandeln, bedarf es geeigneter Biomarker, die eine Depression verlässlich charakterisieren und eine individuelle Verlaufsprognose ermöglichen“, erklärt Frank Padberg, Chef der Psychosomatischen Medizin und Psychotherapie an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Seine Arbeitsgruppe versucht, bei Depressiven solche Biomarker zu identifizieren und damit die Krankheit zu diagnostizieren.

Dabei wird deutlich, wie sehr sich das Verständnis darüber, was eigentlich ein Biomarker ist, zuletzt geweitet hat. Denn die Forscher halten nicht nach Proteinen oder zellulären Stoffwechselprodukten Ausschau, sondern nutzen Messungen von Hirnströmen. Dazu bedienen sie sich zweier nicht-invasiver Hirnstimulationsverfahren, die schmerzfrei und in ihren Wirkungen komplett reversibel sind. Bei der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) wirkt über zwei an der Kopfhaut aufgelegte Flächenelektroden ein schwacher und nicht spürbarer elektrischer Strom durch den Schädelknochen hindurch auf das Gehirn. Bei der Transkraniellen Magnetstimulation (TMS) werden mithilfe außerhalb des Kopfes erzeugter starker Magnetfelder gezielt bestimmte Bereiche des Gehirns stimuliert oder gehemmt.

Anhand von Bildgebungsdaten aus der Magnetresonanztomografie (MRT) stellten die Wissenschaftler fest: Ein Patient spricht umso besser auf die transkranielle Gleichstromstimulation an, je größer das Volumen an grauer Substanz in bestimmten frontalen Hirnregionen ist. Wie stark die Korrelation ist und ob die Kriterien eines Biomarkers wirklich greifen, muss die Forschung noch herausfinden. Auch für die Transkranielle Magnetstimulation liegen Ergebnisse vor, die anhand von MRT-Daten eine individualisierte Vorhersage über Erfolg oder Misserfolg der Elektrostimulation des Gehirns zulassen. Die Forscher aus unterschiedlichen Arbeitsfeldern stehen hier zwar noch am Anfang, sprechen Hirnstrom-Messungen und deren Ableitungen wegen ihrer hohen Trennschärfe aber eine große Relevanz als Biomarker zu – sowohl mit Blick auf eine frühzeitig korrekte Diagnose als auch hinsichtlich des weiteren Verlaufs der Erkrankung.

Auf zellulärer Ebene verstehen

Derzeit weitet sich das Spektrum der Biomarker jenseits der bislang üblicherweise genutzten „Klassiker“, der Proteine und deren Fragmente, immens. Einen neuen Ansatz, eine Erkrankung wie Morbus Parkinson noch vor Auftreten erster unspezifischer Symptome mithilfe von Biomarkern im Blut nachzuweisen, verfolgen Caroline Diener und Eckart Meese am Institut für Humangenetik der Universität des Saarlandes. Im Zentrum ihrer Forschung stehen entscheidende Akteure im Krankheitsgeschehen: die sogenannten microRNAs. Die Arbeit mit den kleinen Molekülen könnte helfen, zu verstehen, was genau bei Krankheiten wie Parkinson oder auch Krebs auf zellulärer Ebene im Körper geschieht.

MicroRNAs steuern als Biomoleküle Signalwege in Zellen. Um die Körperfunktionen in Gang zu halten, werden permanent von verschiedenen Akteuren bestimmte Ketten von Befehlen und Signalen abgegeben – ein hochkompliziertes Zusammenspiel, das ständig überall in unserem Körper stattfindet. Diese von den microRNA gesteuerten Signalprozesse laufen nach bestimmten Mustern ab.

Bei Morbus Parkinson, aber auch bei Krebs und vielen anderen Erkrankungen, spielen die Muster der Signalübertragung im Körper eine tragende Rolle. Einer der Hauptdarsteller ist die messengerRNA (mRNA), auch Boten-Ribonukleinsäure. Sie gibt die genetische Information für den Aufbau von Proteinen in einer Zelle weiter. Dabei sind es oft microRNAs, die sicherstellen, dass diese Vorgänge so funktionieren wie vorgesehen: Sie kontrollieren und regulieren, welche Proteine in welcher Menge in einer Zelle hergestellt werden und aktiv sind. Veränderungen an diesen Prozessen haben tiefgreifende Folgen, vor allem Krankheiten. Ziel der Forscher ist es, gesunde und kranke Zustände zu unterscheiden und folglich erkennen zu können. „Darüber hinaus interessiert uns, inwieweit sich mithilfe bestimmter Funktionen von microRNAs Abläufe in der Körperzelle gezielt manipulieren lassen“, sagt Diener.

Nachweis von Tumor-DNA

Auch Krebserkrankungen sind spezifisch und höchst individuell. Krebszellen unterscheiden sich durch Mutationen an bestimmten Genorten nicht nur von gesunden Zellen: Selbst bei vermeintlich gleichen oder scheinbar verwandten Tumorerkrankungen finden sich bei den Patienten verschiedene Veränderungen desselben Genortes.

Erst vor wenigen Jahren wurde entdeckt, dass bei Krebserkrankungen Tumor-DNA im Blut zirkuliert. Immer dann, wenn eine Krebszelle stirbt und platzt, kehrt sie sozusagen ihr Inneres nach außen. Dabei setzt sie Fragmente ihres Erbmaterials frei, die in die Blutbahn gelangen und dort als Tumor-DNA (ctDNA) zirkulieren. Allerdings variieren die Mengen an ctDNA individuell stark, sodass sie manchmal – selbst bei Einsatz der besten verfügbaren Technik – unter der Nachweisgrenze lagen. Inzwischen funktioniert eine noch recht neue Methode zur quantitativen Analyse von DNA, die Beaming-Amplifikationstechnik, auch bei sehr geringen Mengen. Bei dem Verfahren bleibt im Blut zirkulierende DNA an magnetischen Kügelchen haften, die dann isoliert und gezählt werden können. Damit lässt sich die DNA samt tumorbedingt abweichender Sequenz noch in Spuren finden, die einem Zehntausendstel der DNA-Menge in einer gesunden Körperzelle entspricht.

Biomarker wie die Tumor-DNA zeigen nicht nur die Erkrankung an, sondern auch den Erfolg einer Operation. Je nach Vorkommen der Tumor-DNA können Ärzte entscheiden, ob nach dem Eingriff noch eine Chemotherapie angeraten ist – und falls ja, welche –, um verbliebene Krebszellen aufzuspüren und zu eliminieren. Gerade in der Krebsprävention könnte zirkulierende DNA als moderner Biomarker herkömmliche Marker ablösen – etwa das „Prostataspezifische Antigen“, vielen Männern bekannt als PSA-Labortest auf ein mögliches Prostatakarzinom. Falsch positive Ergebnisse sollten mit Einsatz von ctDNA als Biomarker der Vergangenheit angehören, da die tumorösen Genfragmente an den typischen Mutationen und genomischen Veränderungen eindeutig zu erkennen sind. Einige Biomarker werden in der Krebsmedizin bereits standardisiert eingesetzt, etwa beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs.

Erhalten die Ärzte über einen Marker Informationen zu den Eigenschaften eines Tumors, können sie eine zielgerichtete, für den jeweiligen Patienten spezifische Therapie auswählen und die dafür nötigen Bausteine herstellen. Solche „Targeting Therapies“ bedeuten eine Abkehr vom Gießkannenprinzip, wie sie die Chemotherapie darstellt. Sie zielen auf bestimmte Tumoreigenschaften ab, im Optimalfall hemmen sie das Wachstum der entarteten Zellen. Je mehr solche Behandlungen neuer Bauart Erfolg haben, umso mehr wachsen Wissen und Erfahrung über personalisierte Therapien. Dadurch wiederum wird man Tumore präziser und individualisierter bekämpfen können.

In der Krebsmedizin haben sich die Aussichten für Patienten in der letzten Zeit sichtlich gebessert. So ist in den vergangenen 30 Jahren über alle Krebsarten hinweg die Sterberate um 25 Prozent gesunken. Eine von fünf neu zugelassenen Behandlungen gehört inzwischen zur sogenannten Präzisionsmedizin, jede zweite davon ist eine Tumortherapie. „Ohne Zweifel sind Biomarker ein entscheidender Referenzpunkt für die Gesundheit und den Krankheitsverlauf schlechthin“, so die Göttinger Expertin Mollenhauer.