Organtransplantationen sind nur möglich, wenn die natürlich auftretende Abstoßungsreaktion des Immunsystems unterdrückt wird. Andernfalls würde es das neue Organ als fremd identifizieren und eine Entzündungsreaktion einleiten, die das Organ so schwer schädigt, dass es unbrauchbar wird. „Die derzeitigen Medikamente zur Verhinderung von Organabstoßungen sind insgesamt gut, aber sie haben viele Nebenwirkungen“, erklärt Imran Anwar von der Duke University in Durham. „Diese Therapien unterdrücken das Immunsystem und setzen die Patienten dem Risiko von Infektionen und Organschäden aus. Viele verursachen zudem nicht-immunbedingte Komplikationen wie Diabetes und Bluthochdruck.“
Erste Versuche fehlgeschlagen
Auf der Suche nach nebenwirkungsärmeren Alternativen fokussieren sich Forschende auf spezifische Schlüsselpunkte des Immunsystems. Einer davon ist der Rezeptor CD40, der auf den antigenpräsentierenden Zellen sitzt. Diese Zellen besitzen die Fähigkeit, spezifische Proteinmerkmale von Krankheitserregern oder anderen körperfremden Zellen aufzunehmen und sie den T-Zellen und anderen Akteuren des Immunsystems zur Wiedererkennung zu “zeigen”. Bei Kontakt mit einer solchen antigenpräsentierenden Zelle binden aktivierte T-Zellen mithilfe eines Protein namens CD40-Ligand an diesen Rezeptor und leiten so eine Abstoßungs- und Entzündungsreaktion ein.
Schon früher haben Forschende versucht, diesen Liganden mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern zu blockieren und so die Abstoßung von transplantierten Organen zu verhindern. Tatsächlich hatte sich einer dieser Antikörper in vorklinischen Studien als so erfolgreich erwiesen, dass er bereits an menschlichen Probanden getestet wurde. Die klinischen Studien mussten allerdings abgebrochen werden, da viele menschliche Versuchspersonen Thrombosen entwickelten. Grund dafür war, dass der Antikörper auch an ein anderes Ziel band, den sogenannten Fc-gamma-Rezeptor auf den Blutplättchen. Auf diese Weise förderte er die Entstehung von Blutgerinnseln.
Vielversprechende Ergebnisse bei Makaken
Anwar und sein Team haben den Antikörper nun so modifiziert, dass er weiterhin gegen den CD40-Linganden wirkt, aber nicht mehr an den Fc-gamma-Rezeptor bindet. Dem neu gestalteten Antikörper gaben sie den Namen AT-1501. „Wir haben AT-1501 mit dem Ziel entwickelt, das Risiko für Thrombosen zu vermeiden“, schreiben die Forschenden. Nachdem sie zunächst im Labor nachgewiesen hatten, dass der neue Antikörper tatsächlich nur die erwünschten und nicht die unerwünschten Bindungseigenschaften aufweist, testeten sie ihn an lebenden Primaten. Für die Versuche führten sie bei vier Makaken eine Nierentransplantation durch und behandelten sie im Anschluss mit AT-1501.
