Hoffnungslosigkeit war bislang die übliche Reaktion bei Patienten und Ärzten, wenn die Diagnose Alzheimer lautete. Denn damit stand fest, dass sich im Laufe der nächsten sieben bis zehn Jahre das Gehirn des erkrankten Menschen auflösen würde. Jedes Jahr würde er rund fünf Prozent seiner Hirnmasse verlieren, und damit erst sein Gedächtnis und dann seine Persönlichkeit, bis ihn der Tod erlöste. Doch in den letzten zwei Jahren hat die Alzheimer-Medizin große Fortschritte gemacht: Grundlagenforscher aus mehreren Ländern haben die schuldigen Moleküle identifiziert, und vor kurzem zeigten Ärzte aus Zürich und London, dass eine Therapie gegen die Ursachen der Alzheimer-Krankheit möglich ist.
Das Gehirn von Maud B. (Name von der Redaktion geändert) brachte im März dieses Jahres die erste große Überraschung. Die 72 Jahre alte Dame aus Großbritannien, die an Alzheimer litt, nahm 2000 an der ersten experimentellen Impf-Behandlung gegen die Hirnkrankheit teil. Ein Forscherteam um den US-Amerikaner Dale Schenk von der irischen Pharma-Firma Elan wollte dem Körper der Erkrankten helfen, sich selbst zu helfen. Sie injizierten der Patientin das Eiweiß Amyloid-Beta, jene Substanz, die das Gehirn bei Alzheimer verklumpen lässt. Das gespritzte Amyloid sollte das Immunsystem anregen, Antikörper gegen das Klumpen-Protein zu bilden, um es aus dem Gehirn zu beseitigen. In Experimenten an Mäusen hatte das bereits hervorragend und ohne schädliche Nebenwirkungen geklappt.
Der Test, an dem Maud B. teilnahm, sollte die Sicherheit des Medikaments bestätigen. Da alles anfangs gut lief, erhielten weitere Patienten den Impfstoff. Ärzte und Forscher begannen mit den so genannten Phase-2-Tests. Darin prüften sie nicht nur die Sicherheit, sondern auch die Wirksamkeit. Doch im Sommer 2001 begannen die Probleme: Immer mehr Impflinge, darunter auch Maud B., bekamen eine Gehirnentzündung, insgesamt 18 von 300 in aller Welt – und bei 6 von ihnen blieben nach der Entzündung
Nervenschäden zurück. Zwar starb keiner der Kranken, aber die Firma Elan stoppte die Experimente. Vielleicht unnötigerweise: Maud B. starb 2002 – nicht an ihrer Gehirnentzündung, sondern an einer Lungenembolie. Als der britische Neuropathologe James Nicoll von der Universität Southampton ihr Gehirn untersuchte, entdeckte er Überraschendes, wie er im März dieses Jahres im britischen Fachblatt Nature Medicine berichtete: Die für Alzheimer typischen Plaques – Bündel aus verklumptem Eiweiß – hatten sich teilweise aufgelöst. Außerdem schienen sich
„Helfer” in die Schadensgebiete des Hirns vorgearbeitet zu haben: Microglia-Zellen – Spezialisten des Immunsystems, die Eindringlinge und Zellmüll fressen und so unschädlich machen. Sie schienen ihre Aufgabe im Gehirn von Maud B. erledigt zu haben, denn sie waren angefüllt mit Amyloid-Beta, dem Eiweiß, das die Plaques bildet und das wahrscheinlich der Auslöser der Nervenzerstörungen ist. Natürlich ist das Ergebnis einer einzelnen Autopsie kein Beweis für die Wirksamkeit einer Therapie. Zudem hat kein Arzt das Gehirn von Maud. B. vor der Behandlung gesehen – und die Rückbildungen könnten auch aus anderen Gründen geschehen sein. Doch vor kurzem legten die Teams um die Ärzte Roger Nitsch und Christoph Hock von der Abteilung Psychiatrische Forschung der Universität Zürich neue hoffnungsvolle Ergebnisse vor. Die Firma Elan hatte zwar alle Impfungen abgesagt, aber die bereits geimpften Patienten wurden weiter betreut und untersucht. Im Züricher Projekt waren es 30 Kranke. Ärzte entnahmen ihnen Blutproben, um zu testen, ob sie durch die Impfung Antikörper gegen das Amyloid entwickelt hatten, und Neuro-Psychologen testeten ihre geistigen Fähigkeiten.
„Besonders wichtig war, dass wir uns nicht durch unsere Erwartungen selbst täuschten. Deshalb wussten die Psychologen nichts von den Ergebnissen der immunologischen Untersuchung und umgekehrt”, sagt Roger Nitsch. Als die Forscher ihre Ergebnisse zusammentrugen, bestätigten sich ihre Hoffnungen: Bei den Patienten, die viele Antikörper gegen das Amyloid entwickelt hatten, war die Krankheit fast zum Stillstand gekommen, und bei einigen schien sich sogar die geistige Leistung verbessert zu haben. „Die Verbesserungen entdeckten wir vor allem bei Untersuchungen, in denen wir die Funktion des Hippocampus testeten. Diese Hirnregion, die für das Merken von Fakten und für unser autobiographisches Gedächtnis wichtig ist, wird bei Alzheimer besonders stark zerstört”, sagt Nitsch. „Die Patienten sollten Wortpaare lernen und sich daran erinnern, zum Beispiel Blume–Tisch. Und das gelang ihnen mit Antikörpern gegen Amyloid besser als ohne.”
Die Erfolge bei den Kranken bestätigten den Sinn einer Alzheimer-Impfung: Die Krankheit wurde umso besser gebremst, je mehr Antikörper gegen das Amyloid im Blut der Patienten war. Selbst bei Kranken mit Gehirnentzündungen kam der verhängnisvolle Prozess fast zum Stillstand. Die Ergebnisse sind eine Sensation. Noch nie in der Geschichte der Alzheimer-Forschung gab es einen vergleichbaren Erfolg. Doch Hock und Nitsch stapeln tief und warnen vor Überinterpretationen. Nitsch: „Wir haben die Patienten erst ein Jahr lang untersucht. Alles ist noch vorläufig, wir brauchen Daten von mehr Patienten.” Wegen der kleinen Zahl von nur 30 Probanden raten auch Bengt Winblad und Kenneth Blum vom Karolinska-Institut in Stockholm zur Vorsicht: „Bei einer so kleinen Patientengruppe besteht immer die Gefahr, dass ein Fehler im System die Resultate verfälscht”, warnen sie in einem Kommentar im US-Fachblatt Neuron. Trotzdem sind sie recht optimistisch.
Fast nebenbei haben die Schweizer Forscher ein Dogma der Gehirnforschung beseitigt. Bislang waren Neurobiologen davon überzeugt, dass Antikörper nicht vom Blut ins Zentralnervensystem gelangen können. Die Blut-Hirn-Schranke, die Gehirn und Rückenmark vor Krankheitserregern und Giften schützt, sollte auch die Kampfmoleküle des Immunsystems zurückhalten. Doch als die Schweizer bei ihren Patienten Proben aus der Rückenmarksflüssigkeit nahmen, entdeckten sie Antikörper gegen das Amyloid. „Etwa jeder hundertste bis tausendste Antikörper gelangt auf unbekannte Weise ins Gehirn”, berichtet Nitsch. Damit stehen den Ärzten mehr Therapiemöglichkeiten bei Hirnkrankheiten offen, als sie bislang dachten.
In Zürich wird inzwischen nach einem besser verträglichen Impfstoff gesucht, der keine Hirnentzündungen auslöst. „Wie es zu diesen Entzündungen kam, ist allerdings noch nicht vollständig geklärt. Wahrscheinlich haben die T-Zellen des Immunsystems zu heftig reagiert und sind in das Gehirn eingedrungen, wo sie die Entzündung ausgelöst haben”, sagt Christoph Hock.
Zurzeit arbeiten Forscher an zwei neuen Strategien, um das Immunsystem nicht überzustimulieren:
• Peter St. George-Hyslop und Joanne McLaurin von der Universität Toronto experimentieren mit einem Impfstoff, der nur aus einem kurzen Bruchstück des Amyloid-Beta besteht. Er soll die T-Zellen nicht reizen. In Laborversuchen hatten sie bereits Erfolg. Sie impften gentechnisch veränderte Mäuse, die ein mutiertes menschliches Gen für Amyloid-Beta in sich tragen und deshalb eine Alzheimer ähnliche Erkrankung mit allen Folgeschäden wie Gedächtnisverlust bekommen. Die behandelten Tiere entwickelten die richtigen Antikörper, ohne Anzeichen einer Entzündung zu bekommen – und in Experimenten in Kulturschalen bewiesen die Antikörper ihre Effizienz: Sie lösten Amyloid-Klumpen auf.
• Der Neurowissenschaftler David Holtzmann von der Washington University in St. Louis, Missouri und Forscher der US-Pharmafirma Eli Lilly gehen einen anderen Weg. Sie haben einen passiven Impfstoff entwickelt, der im Labor hergestellte Antikörper gegen Amyloid-Beta enthält. Das Immunsystem des Patienten muss also nicht selbst aktiv werden und kann somit auch nicht überreagieren. Bei transgenen Alzheimer-Mäusen konnten die Forscher bereits den vorprogrammierten Gedächtnisverlust verhindern.
Mit den Ergebnissen der Impf-Experimente werden auch die Ursachen der Alzheimer-Erkrankung klarer. Bis vor kurzem stritten die Forschern, welche molekularen Vorgänge am Anfang dieser Demenz aus dem Ruder laufen. Vor allem zwei Hypothesen wurden diskutiert:
• Die Plaque-Hypothese: Im Gehirn entsteht zu viel Amyloid-Beta. Es verklumpt zu Plaques und vergiftet dabei die Nervenzellen. Als Folge bricht der Stoffwechsel in der Zelle und die Verbindung zu anderen Nervenzellen über die Synapsen zusammen.
• Die Tau-Hypothese: Im gesunden Gehirn sorgen Tau-Proteine für einen geregelten Substanz-Transport durch die langen Fortsätze der Nervenzellen, vor allem zu den Synapsen. Bei Alzheimer verkleben die Taus und bilden ein funktionsloses Gewirr. Als Folge bricht die Versorgung der Neuronen zusammen. Sie können nicht mehr mit anderen Nervenzellen kommunizieren und beginnen Unmengen von Amyloid zu produzieren.
Inzwischen neigen die meisten Alzheimerforscher zur Plaque-Hypothese, denn hierfür gibt es die meisten Belege. So entdeckte Nitsch vor zwei Jahren mit seinem Team, dass sich in Mäusen die Taus zu Knäueln zusammenlagern, wenn man den Tieren Amyloid-Beta spritzt. Für Dennis Selkoe, einen der Altmeister der Alzheimer-Forschung, ist der entscheidende Beweis, dass Mäuse, denen man das menschliche Gen für Amyloid-Beta eingepflanzt hatte, eine Alzheimer ähnliche Erkrankung bekamen.
Ein Team um Christian Haas von der Universität München hat inzwischen wichtige Moleküle und Abläufe der Plaque- Entstehung aufgeklärt und sie auf der diesjährigen Internationalen Titisee-Konferenz des Boehringer Ingelheim Fonds vorgestellt, auf der sich führende Alzheimer-Forscher trafen.
Der Ursprung des Amyloid-Beta ist ein großes Eiweißmolekül, das in der Außenhülle von Nervenzellen sitzt – aber erstaunlicherweise auch in den Zellhüllen von Blutgefäßen und Nierenzellen. Die Forscher kennen seine Funktion nicht und nennen es deshalb APP (von englisch: amyloid precursor protein, Amyloid-Vorläufer-Protein). Dieser Eiweißriese wird anscheinend routinemäßig von mehreren Enzymen zerschnitten, den Alpha-, Beta- und Gamma-Sekretasen – Sekretasen, weil sie ihre Schneideprodukte aus der Zelle hinaus„sekretieren”.
Eine Fehlfunktion der Gamma-Sekretase scheint eine der Ursachen von Alzheimer zu sein. Schon seit längerem weiß man, dass etwa fünf Prozent der Patienten unter einer erblichen Form der Krankheit leiden. Bei ihnen bricht die Demenz schon vor dem 30. Lebensjahr aus. Ende der neunziger Jahre analysierte Peter St. George-Hyslop die verantwortlichen Gene. Sie bekamen die Bezeichnung Presiniline, da sie frühzeitig senil machen. Dann stellte sich heraus, dass diese Gene die Baupläne für die „ Klingen” der Protein-Schere Gamma-Sekretase sind. Wenn sie mutiert sind, zerschneiden sie das APP nicht mehr richtig.
Normalerweise bilden sie ein Amyloid, das 40 Aminosäuren lang ist und vom Körper problemlos weiterverarbeitet wird. Doch bei Alzheimer bildet sich ein 42 Aminosäuren langes Bruchstück, mit dem die körpereigene „Müllabfuhr” nichts anfangen kann, und das obendrein auf bislang ungeklärte Weise giftig wird, wenn es sich mit seinesgleichen zusammenlagert und verklumpt. Wodurch diese Fehlfunktion bei der nicht erblichen Form von Alzheimer ausgelöst wird, ist noch unklar. Fest steht nur: Je älter ein Mensch ist, umso häufiger tritt dieser Fehler auf. „Aber was dieser Alters-Faktor ist, wissen wir nicht”, sagt Roger Nitsch.
Dieter Edbauer und Harald Steiner aus der Arbeitsgruppe von Haas haben inzwischen eine Schwachstelle der Gamma-Sekretase entdeckt. Die beiden „Scherenteile” – die Presiniline – des Enzyms werden von einer „Schraube” zusammengehalten, die die Münchner Forscher Nicastrin getauft haben. Ohne Nicastrin fällt die Schere auseinander und die Gamma-Sekretase hört auf zu schneiden. Die Schraube wäre also ein hervorragendes Angriffsziel für ein neues Medikament, doch bislang verliefen die Tests der Münchner enttäuschend. Alle bisherigen Hemmstoffe gegen die falsch arbeitende Gamma-Sekretase erwiesen sich als zu giftig, da dieses Enzym auch in anderen Körperzellen vorkommt. Bei Zebrafischen behindern diese Substanzen die Entwicklung der Rückenmuskulatur, bei Mäusen – und damit wahrscheinlich auch bei Menschen – stören sie die Bildung von Blutzellen. Jetzt suchen die Münchner nach Wirkstoffen, die die Gamma-Sekretase sanfter angreifen. „Eine Hemmung von 50 Prozent reicht völlig aus, um Alzheimer zu verhindern”, sagt Haas.
Wenn die Ursachen-Bekämpfung auch noch schwierig ist, so gibt es doch bereits mehrere hilfreiche Medikamente gegen die Folgen der Krankheit. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten geraten durch die vielfältigen Zerstörungen an den Nervenzellen etliche Abläufe außer Kontrolle, vor allem bei der Kommunikation zwischen den Neuronen – an den Synapsen, wo die Signale von einer Nervenzelle zur anderen gelangen. Bei Alzheimer-Patienten sind die Botenstoffe, die die Signale übertragen, aus dem Gleichgewicht geraten. Es entsteht ein Überschuss an Glutamat und ein Mangel an Acetylcholin. Hier setzen zwei Medikamente an:
Die seit Ende der neunziger Jahre zugelassenen Acetylcholin-Esterase-Hemmer sorgen dafür, dass der Botenstoff den Synapsen länger zur Verfügung steht. Sie haben sich im Anfang- bis Mittelstadium der Erkrankung bewährt und helfen den Patienten, mit den Aufgaben des Alltags wie Waschen oder Anziehen länger fertig zu werden. Außerdem bekämpfen sie die oft am Anfang der Krankheit auftretenden Wahnvorstellungen und Unruhezustände. Auch der Glutamat-Hemmer Memantine hilft den Patienten, länger einigermaßen selbstständig zu bleiben. Er ist seit letztem Jahr in der EU zugelassen und wird vor allem bei fortgeschrittener Alzheimer-Erkrankung eingesetzt.
„Die neuen Erkenntnisse und Medikamente haben auch Konsequenzen für die Hausärzte”, sagt Ellen Wiese von der Alzheimer Forschung Initiative e.V. „Bislang galt das Motto ,Da kann man sowie nichts machen‘. Und darum schien es egal, ob der Patient wirklich Alzheimer hatte. Doch inzwischen ist die richtige Diagnose wichtig geworden, denn es gibt Medikamente, die den Verlauf der Krankheit bremsen.” Vielleicht verschaffen die Ärzte damit den Patienten ausreichend Zeit, um ihre Selbstständigkeit so lange zu bewahren, bis in einigen Jahren ein sicheres Mittel gegen die Ursachen von Alzheimer zur Verfügung steht.
KOMPAKT
• Ursache der Alzheimer-Krankheit ist ein Gehirn-Eiweiß, dass vom Körper falsch zerschnitten wird und daraufhin giftige Klumpen bildet.
• Impfungen gegen dieses Eiweiß scheinen die verhängnisvollen Klumpen aufzulösen und die Krankheit fast zum Stillstand zu bringen.
• Die ersten Medikamente gegen die Symptome der Alzheimer-Krankheit haben sich bewährt.
Thomas Willke
