Alzheimer ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit. Als typisches Symptom der fortschreitenden Zerstörung von Gehirnzellen finden sich im Denkorgan von Patienten Ablagerungen verklumpter Proteine: Anstatt abgebaut zu werden, sammeln sich sogenannte Beta-Amyloid-Proteine immer weiter an. Die dabei entstehenden Plaques aus Proteinfibrillen gelten als mögliche Auslöser für Entzündungsprozesse, synaptische Fehlfunktionen und schlussendlich den Zelltod. Die Struktur und Funktionsweise der Proteinaggregate beschäftigt Mediziner aus diesem Grund schon länger. Bisher nutzten sie dabei jedoch häufig künstlich im Labor entstandene Beta-Amyloid-Ablagerungen. “Ob und welche dieser Strukturen mit den im kranken Gehirn gefundenen Peptiden übereinstimmen, ist allerdings weitestgehend unbekannt”, erklären Marius Kollmer von der Universität Ulm und seine Kollegen.
Ganz anders als gedacht
Um dies zu ändern, haben die Forscher nun Beta-Amyloid-Fibrillen aus dem Hirngewebe dreier verstorbener Alzheimer-Patienten isoliert und mithilfe der Kryoelektronenmikroskopie (Kryo-EM) analysiert. Dabei zeigte sich: In allen drei Denkorganen fanden sich drei morphologisch unterschiedliche Proteinfasern. Diese Varianten wiesen jedoch charakteristische strukturelle Gemeinsamkeiten auf, wie das Team berichtet. Detaillierte Untersuchungen eines der drei Morphologie-Typen offenbarten unter anderem, dass diese Beta-Amyloid-Fibrillen rechtshändig verdreht waren. “Diese Eigenschaft ist ein deutlicher Unterschied zu der linkshändigen Verdrehung von im Reagenzglas entstandenen Beta-Amyloid-Fibrillen”, betonen die Wissenschaftler. Auch die Proteinfaltung der Fibrillen war den Ergebnissen zufolge ganz anders als bei zuvor analysierten Beta-Amyloid-Fibrillen aus dem Labor.
Nach Ansicht von Kollmer und seinen Kollegen zeichnet sich damit ab: Um die der Alzheimer-Erkrankung zugrundeliegenden Mechanismen und die Rolle der Plaques bei dieser Demenz zu entschlüsseln, ist es unabdingbar, mit Amyloid-Fibrillen von Patienten zu arbeiten. “Ähnliche Schlussfolgerungen wurden zuletzt auch für andere Fibrillenproteine gezogen, die in vitro ebenfalls Strukturen erzeugen, die sich von denen im menschlichen Patienten unterscheiden”, schreiben die Forscher. Wahrscheinlich, so ihre Vermutung, stimmen die bisher im Labor simulierten Bedingungen nicht exakt mit denen im Körper überein. Als Folge kommt es dann zur Bildung anderer Fibrillenstrukturen. Doch was bedeutet diese Erkenntnis nun konkret?
