Wie aber vorgehen? Gene, Mutationen, defekte Proteine, Medikamente, Stammzellen, Biomarker, Anhäufungen von Proteinmüll … – vieles, was die unterschiedlichen Facetten der Parkinson’schen Erkrankung ausmacht, fließt hier zusammen. Für weiterführende Forschung benötigten die Forscher um Michela Deleidi vor allem jedoch eines: Zellen. Nun sind Nervenzellen des Menschen nicht ohne Weiteres zu bekommen, und sie lassen sich zudem – erhält man doch einmal welche etwa durch einen chirurgischen Eingriff – im Labor nur schwer kultivieren. Deleidi und ihre Kollegen gingen einen anderen Weg: Sie entnahmen Parkinson- und Gaucher-Patienten mit Mutationen des GBA1-Gens Zellen der Haut und verwandelten diese zurück in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen), indem sie in deren genetische Programmierung eingriffen.
Solche pluripotenten Stammzellen sind noch nicht endgültig spezialisiert: In ihnen steckt das Potenzial, sich in nahezu jeden Zelltyp des Körpers ausdifferenzieren zu können. “Aus diesen Stammzellen haben wir Dopamin-produzierende Nervenzellen gezüchtet”, erläutert die Forscherin. Diese Zellen enthielten das Erbgut der Patienten – und somit auch deren jeweils spezifische Mutationen des GBA1-Gens. “Als nächstes wollten wir wissen, was diese Mutationen im Einzelnen in der Zelle bewirken. Dabei haben wir uns jene Effekte angeschaut, die die Zelle für Neurodegeneration anfällig machen”, führt Deleidi aus.
Zum Vergleich testeten die Forscher neuronale Zellen, die ebenfalls auf Parkinson-Patienten zurückgingen, bei denen jedoch vor der Reprogrammierung in eine induzierte pluripotente Stammzelle die GBA1-Mutationen mittels gentechnischer Methoden behoben worden war. In der Tat zeigten sich die Zellen mit “korrigiertem Erbgut unauffällig”, wie die Forscherin formuliert; die mutierten Nervenzellen hingegen wiesen diverse Störungen auf. Dabei verhielten sich die Nervenzellen der Morbus-Parkinson- und die der Gaucher-Patienten ähnlich. Zum einen arbeitete, wenig überraschend, bei beiden das Enzym Glukozerebrosidase mit reduzierter Aktivität. Zum anderen gelang es den Zellen lediglich, einen Teil der Stoffwechselprodukte zu verarbeiten und zu entsorgen. “Die Umsatzrate der jeweiligen Enzyme war niedriger als normal, und das bedeutet zwangsläufig: Manche Substanzen sammeln sich an und schädigen die Nervenzellen”, erklärt die Forscherin, die Anfang 2016 rund 1,25 Millionen Euro für eine “Helmholtz-Nachwuchsgruppe” am Tübinger Standort des Deutschen Zentrums für Neuronale Erkrankungen erhielt.
Die zelluläre “Müllabfuhr” ist gestört
Die Forscher wiesen jedoch nicht nur eindeutig nach, dass Mutationen im GBA1-Gen die zelluläre “Müllabfuhr” beeinträchtigen, die defekte Substanzen recycelt und abbaut. Und sie fanden auch heraus, dass sich vor allem das für Parkinson so typische Protein Alpha-Synuklein anreichert. “Die Untersuchungen belegen erstmals diesen Zusammenhang zwischen Veränderungen des GBA1-Gens und zellulären Störungen bei Parkinson”, resümiert Deleidi. “Außerdem deuten sie auf mögliche Ansatzpunkte für Medikamente und sogenannte Bio-Marker hin, die für die Diagnose weiter nützlich sein könnten.”
Zudem stellten die Forscher fest, dass in den Zellen mit mutiertem Erbgut der Kalziumstoffwechsel gestört war. Steigt der Kalziumspiegel, ist das ein weitreichendes Signal im Organismus: In der Zelle werden dann diverse Reaktionen in Gang gesetzt. “Wir haben festgestellt, dass die mutierten Nervenzellen die Konzentration an Kalzium-Ionen nicht mehr richtig regulieren konnten. Die Zellen werden dadurch stressanfälliger, in der Folge empfindlicher für Störungen”, meint Deleidi: “Der Kalzium-Stoffwechsel könnte ganz für sich genommen ein weiterer Ansatzpunkt für neue Behandlungsansätze sein.”
Diese Ergebnisse deckten sich mit Befunden aus der Rückenmarksflüssigkeit von Patienten. Für Enzyme, die in den Zellkulturen “auffällige Umsatzraten” zeigten, ließ sich auch hier eine verringerte Aktivität nachweisen. So war neben der Glukozerebrosidase auch die Aktivität anderer Enzyme des Fettstoffwechsels reduziert. Deleidi: “Die Messung solcher Enzym-Aktivitäten könnte wichtige Hinweise auf eine Parkinson-Erkrankung liefern.” Insofern sind sie auch mögliche Biomarker: also Indikatoren, die eindeutig eine Erkrankung anzeigen. “Vielleicht haben wie jetzt einen richtig guten BioMarker für Parkinson.”
Ein Ansatz zur Bekämpfung von Parkinson?
Gesichert scheint nach Meinung der Forscher in jedem Fall: Es gibt einen direkten Zusammenhang zwischen Mutationen im GBA1-Gen und zellulären Fehlfunktionen. Infolgedessen könnte man in der Wirkungskette auch früh ansetzen und versuchen, die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase durch Arzneimittel zu erhöhen, um der oder den Erkrankungen vorzubeugen oder sie zu verzögern beziehungsweise zu beeinflussen.
Ein Stück nördlich von Tübingen, in Lübeck, freute sich vor Jahresfrist eine Forschergruppe um Jörg Köhl vom Institut für Systemische Entzündungsforschung über die Erkenntnisse. Er und sein Team beschäftigen sich ebenfalls mit Morbus Gaucher und den Zusammenhängen mit Parkinson, und gemeinsam mit Kollegen aus Cincinnati (USA) legten sie jetzt im Frühjahr 2017 weitere überraschende Erkenntnisse vor. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass an Morbus Gaucher Erkrankte spezifische Antikörper bilden gegen die angereicherten Glukosylceramide, also gegen jene zuckerhaltigen Fettstoffe, die nicht korrekt aufgespalten und abgebaut werden und sich in bestimmten Zellen des Immunsystems unseres Körpers anreichern.
In der Folge entstehen Immunkomplexe, die zur Freisetzung der Substanz C5a führen. Wie die Forscher herausfanden, übt dieses C5a eine Schlüsselfunktion bei der Entwicklung des Morbus Gaucher aus und spielt möglicherweise so auch bei Parkinson eine Rolle. C5a bewirkt, dass ein weiteres Enzym ausgeschüttet wird. Dieses Enzym ist im Fettsäurestoffwechsel für den Zusammenbau von Glukose und Ceramid zuständig, und aus diesem Zusammenbau entsteht – Glukosylceramid. Blockiert man folglich den Rezeptor von C5a, so zeigt sich – den Forschern bislang im Tierexperiment –, dass die die Anreicherung von Glukosylceramid verhindert wird; schließlich kann es ja auch in den Körperzellen nicht aus den vorliegenden Bausteinen synthetisiert werden. Die Krankheit wird trotz der Genderfekte nicht ausgelöst! Schlummert hier ein Modellansatz zur Bekämpfung auch von Parkinson?
Zurzeit wird die Gaucher-Erkrankung vor allem durch den Ersatz des defekten Enzyms therapiert. Dadurch werden viele der klinischen Symptome reduziert. Leider zeigen eine Reihe von Betroffenen trotz Therapie entzündliche Veränderungen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Tumore und eben für Parkinson. Die gerade erst vorgestellten Daten lassen nun hoffen, dass die gezielte Blockade des Rezeptors für C5a sowohl die Anreicherung von Glukosylceramid in Immunzellen verhindert, als auch die Entzündungskette unterbricht. Dadurch könnte nicht nur die Ausbildung der Erkrankung unterbunden, sondern auch das Risiko für die Bildung von Tumoren minimiert werden – und zumindest in diesen Fällen für das erkranken an Morbus Parkinson. Darüber hinaus könnte der neu entdeckte Mechanismus auch von Bedeutung bei anderen Fettspeicherkrankheiten sein.
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Wie individuelle Neurostimulation Parkinson-Symptome lindert
