Parkinson ist nach Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung – und auch bei ihr gehen fortschreitend Hirnzellen zugrunde. Doch nun macht ein Experiment mit Mäusen Hoffnung: Forschern ist es gelungen, in dem von Parkinson betroffenen Hirnareal dieser Tiere neue Hirnzellen wachsen zu lassen. Ausgelöst wurde diese Regeneration durch Einschleusen eines DNA-Fragments, das die Umwandlung der im Gehirn reichlich vertretenen Astrozyten – eine Art Nähr- und Begleitzellen – in Neuronen anstößt. Die neuen Neuronen bildeten den Hirnbotenstoff Dopamin und machten so die Parkinsonsymptome der Mäuse rückgängig.
Die Parkinson-Krankheit entsteht, weil in einem unter anderem für Bewegungen und die Muskelkoordination zuständigen Hirnbereich, dem sogenannten Substantia nigra, Hirnzellen zugrunde gehen. Weil diese Neuronen normalerweise den Hirnbotenstoff Dopamin produzieren, führt dies im Laufe der Zeit zu immer ausgeprägteren Störungen und Ausfallerscheinungen. Typisch sind neben dem Ruhezittern der Arme und Hände auch steife Muskeln, verlangsamte Bewegungen und Schmerzen. Auch kognitive Ausfälle und Stimmungsveränderungen gehören zu den Folgen. Bisher gibt es kein Heilmittel, das das Fortschreiten der Krankheit stoppen oder sogar die Verluste der Neuronen rückgängig machen könnte. Allerdings können Therapien wie die Gabe von dopaminhaltigen Mitteln oder eine tiefe Hirnstimulation durch Elektroden zumindest die Symptome lindern. Diese Behandlungen wirken aber meist nur für einen beschränkten Zeitraum und können die fortschreitende Zerstörung der Hirnzellen in der Substantia nigra nicht aufhalten.
Blockade des PTB-Proteins wandelt Zellen um
Deshalb suchen Forscher weltweit nach Möglichkeiten, die zugrunde gegangenen Hirnzellen zu ersetzen. Denn im Gegensatz zu vielen anderen Zelltypen wachsen Neuronen nicht ohne weiteres von selbst nach und schon gar nicht in ausreichender Menge, um die großen Verluste bei Parkinson auszugleichen. An diesem Punkt setzt ein Forscherteam um Xiang-Dong Fu von der University of California in San Diego an. Sie haben schon vor einiger Zeit entdeckt, dass man Bindegewebszellen in Neuronen umwandeln kann, indem man nur ein einziges Protein in ihnen ausschaltet. Dieses PTB-Protein bindet an das Erbmolekül RNA und beeinflusst darüber die Genaktivität. “Dieses Protein ist in vielen Zelltypen präsent, aber wenn sich Neuronen aus ihren Vorläuferzellen entwickeln, verschwindet dieses Protein von allein”, erklärt Fu. Wie er und sein Team herausfanden, funktioniert aber auch der umgekehrte Weg: Indem man das Protein künstlich beseitigt, kann man Zellen dazu zwingen, zu Neuronen zu werden. In der Zellkultur wandelten sich dadurch Bindegewebszellen innerhalb weniger Wochen fast vollständig in Neuronen um. “Die Tatsache, dass wir so viele Neuronen auf so einfache Weise erzeugen konnten, hat uns wirklich überrascht”, sagt Fu.
Ausgehend von dieser Entdeckung haben Fu und sein Team nun untersucht, ob die Blockade des PTB-Gens auch im Gehirn von Mäusen eine solche Umwandlung bewirkt. Dort gibt es neben den Neuronen auch Astrozyten, Zellen, die für den Nährstofftransport und die Entsorgung von Abfällen im Denkorgan sorgen. “Diese nicht-neuronalen Zellen sind reichlich vorhanden, sie vermehren sich bei Verletzungen und sie sind hochgradig plastisch”, erklären die Wissenschaftler. Ihre Hoffnung: Möglicherweise könnte man durch eine gezielte PTB-Blockade die Astrozyten in der Substantia nigra in funktionsfähige, dopaminproduzierende Neuronen umwandeln. In Zellkultur gelang dies bereits: “50 bis 80 Prozent der behandelten Zellen zeigten danach eine neuronale Morphologie”, berichten die Forscher. “Während der Umwandlung wurden typische Astrozyten-Gene stillgelegt, während neuronale Genen aktiv wurden.”
Hirnschäden und Symptome von Mäusen rückgängig gemacht
Im nächsten Schritt testeten Fu und sein Team, ob diese Umwandlung auch im Gehirn lebender Mäuse funktioniert. Dafür zerstörten sie bei den Tieren zunächst durch eine Chemikalie gezielt die dopaminproduzierenden Neuronen im Gehirn. Als Folge zeigten die Mäuse typische Parkinsonsymptome wie einen gestörten Gang. Dann injizierten die Forscher den Mäusen ein Mittel in diese Hirnregion, das in den dort noch reichlich vorhandenen Astrozyten das PTB-Gen blockieren sollte. Die Lösung enthielt ein Trägervirus, das kleine, maßgeschneiderte DNA-Schnipsel in die Zellen einschleuste. Diese Erbgutfragmente lagern sich dort an die RNA an, die die Bauanleitung für das PTB-Protein vom Zellkern zu den “Proteinfabriken”, den Ribosomen im Zellplasma bringen. Als Folge wird die Produktion dieser Proteine gestoppt. Es zeigte sich: Nach nur einer solchen Injektion begannen sich Astrozyten im Mittelhirn der Mäuse in Neuronen umzuwandeln. Nähere Analysen ergaben, dass diese neuen Hirnzellen Fortsätze ins umgebende Hirngewebe ausbildeten und begannen, Dopamin zu produzieren. “Dadurch erreichte das Dopamin-Niveau in dem behandelten Hirnteil rund 65 Prozent des Niveaus, den er vor der Zerstörung der ursprünglichen Neuronen hatte”, berichten Fu und seine Kollegen.
Als Folge besserten sich die Parkinson-typischen Symptome der Mäuse zunehmend. Drei Monate nach der Behandlung waren sie komplett symptomfrei. “Ich war erstaunt von dem, was ich da sah”, sagt Fu Kollege William Mobley. Nach Ansicht der Wissenschaftler könnte diese Methode ganz neue Chancen eröffnen, auch bei Menschen mit Parkinson die zerstörten Gehirnzellen zu ersetzen. Allerdings räumen sie ein, dass bis dahin noch einige Forschung nötig sein wird. So muss unter anderem geklärt werden, ob die Umwandlung eines Teils der Astrozyten im Gehirn möglicherweise negative Nebenwirkungen hat und wie kontrolliert diese Umwandlung verläuft. Dennoch sind die Forscher zuversichtlich: “Diese neue Strategie für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen macht Hoffnung, dass man eines Tages damit sogar Patienten mit fortgeschrittenem Leiden helfen kann”, sagt Mobley.
Quelle: Hao Qian (University of California, San Diego) et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2388-4
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