Während der Embryonalentwicklung bildet sich aus einer einzigen befruchteten Eizelle ein gesamter Organismus mit vielen verschiedenen Zelltypen. Wie werden aus einem scheinbar chaotischen Haufen sich teilender Zellen klar definierte Gewebe? Forscher haben nun Faktoren identifiziert, die die Haftung zwischen Zellen beeinflussen und so dafür sorgen, dass Zellen des gleichen Typs sich eher zusammenlagern als Zellen unterschiedlichen Typs.
Wenige Stunden nach der Befruchtung beginnt eine Eizelle, sich zu teilen. Mit der Zeit differenzieren sich verschiedene Zelltypen aus. Sie beginnen, räumliche Muster zu bilden, die später zu unterschiedlichen Geweben und Strukturen im Organismus werden. Wie genau dieser Prozess, die sogenannte Morphogenese funktioniert, beschäftigt Forscher seit Jahrzehnten und gibt nach wie vor Rätsel auf. Forscher um Sean Megason von der Harvard Medical School haben nun an Zebrafischembryonen einen wichtigen Kontrollmechanismus aufgedeckt, der die Zellen dazu befähigt, sich selbst zu organisieren.
Gleiche Zelltypen bleiben bevorzugt zusammen
Dazu untersuchten die Forscher, wie stark verschiedene Zelltypen im Rückenmark der Zebrafischembryonen aneinander haften. Die Haftung zwischen den Zellen, die sogenannte Adhäsion, ist relevant, da nebeneinander liegende Zellen während der Embryonalentwicklung häufig auseinandergerissen werden, wenn sich Zellen umlagern und neue Zellen gebildet werden. Dies stellten die Forscher im Labor nach, indem sie zwei oder drei Zellen mit Mikropipetten auseinanderzogen und die dafür benötigte Kraft maßen. Bei allen drei untersuchten Zelltypen zeigte sich, dass die Haftung zwischen Zellen des gleichen Typs am stärksten war.
Zusätzlich analysierten die Forscher, welche Moleküle für die verschiedenen Haftungseigenschaften verantwortlich sind. Dabei stellten sie fest, dass jeder Zelltyp ein spezifisches Adhäsionsprofil hat, bei dem die beteiligten Haftungsmoleküle in unterschiedlichem Maße ausgeprägt sind. Dieser Adhäsionscode bestimmt also darüber, mit welchen ihrer Nachbarn eine Zelle bevorzugt in Verbindung bleibt. “Alle drei Adhäsionsmoleküle, die wir betrachtet haben, werden in unterschiedlichen Mengen in jedem Zelltyp hergestellt”, sagt Erstautor Tony Tsai. “Zellen verwenden diesen Code, um bevorzugt an Zellen ihres eigenen Typs zu haften, was es verschiedenen Zelltypen ermöglicht, sich während der Musterbildung zu trennen. Aber Zellen halten auch ein gewisses Maß an Haftung mit anderen Zelltypen, da sie zusammenarbeiten müssen, um Gewebe zu bilden. Indem wir diese lokalen Interaktionsregeln zusammenfügen, können wir das globale Bild beleuchten.”
Mehr als nur Morphogene
Doch wie kommt es zu diesen unterschiedlichen Adhäsionscodes? Was veranlasst die Zellen, die entsprechenden Moleküle in unterschiedlicher Menge herzustellen? Den Ergebnissen der Forscher zufolge sind dafür übergeordnete Signalmoleküle verantwortlich, sogenannte Morphogene. Diese regulieren während der Embryonalentwicklung das Zellschicksal sowie die Musterbildung. Zur genauen Funktionsweise dieser Morphogene gibt es verschiedene theoretische Modelle. Eines der wichtigsten ist das Französische Flaggenmodell. Gemäß diesem Modell werden Morphogene aus einzelnen Quellen im Embryo freigesetzt, wobei nahegelegene Zellen höheren Mengen des Signalmoleküls ausgesetzt sind als weiter entfernte. Die Menge des Signalmoleküls bestimmt darüber, welches zelluläre Programm aktiviert wird. Konzentrationsgradienten von Morphogenen “malen” daher Muster auf Gruppen von Zellen, was an die unterschiedlichen Farbbänder der französischen Flagge erinnert.
Dieses Modell hat jedoch Einschränkungen. In früheren Studien haben Megason und Kollegen gezeigt, dass Morphogensignale ungenau sein können, insbesondere an den Grenzen der “Flagge”. Darüber hinaus teilen sich Zellen in einem sich entwickelnden Embryo ständig und bewegen sich, was das Morphogensignal durcheinanderbringen kann. Dennoch sortieren sich die Zellen selbst in präzise Muster. Allein mit dem Französische Flaggenmodell wäre das nicht zu erklären, so die Wissenschaftler.
Kombination zweier theoretischer Modelle
Die neuen Erkenntnisse zur spezifischen Haftung zwischen Zellen liefern eine ergänzende Erklärung und stützen ein weiteres theoretisches Modell: Die Hypothese der Differentialadhäsion. Dieses Modell geht davon aus, dass bestimmte Zellen abhängig von ihrem Typ stärker aneinander haften als andere. Das konnte Megasons Team bestätigen. Die Ergebnisse deuten somit darauf hin, dass das Zusammenspiel von Morphogenen und Hafteigenschaften es den Zellen ermöglicht, sich so präzise zu organisieren. Megason erläutert: “Das Französische Flaggenmodell gibt eine grobe Skizze und die Differentialadhäsion liefert dann das genaue Muster. Die Kombination dieser Strategien scheint der Schlüssel dazu zu sein, wie Zellen räumliche Muster bilden, während sich der Embryo formt.”
Die Forscher wollen nun weitere Zelltypen untersuchen, um genauere Einblicke in die zugrundeliegenden Prozesse zu bekommen. Langfristig könnten ihre Erkenntnisse dabei helfen, künstliche Gewebe und Organe herzustellen, etwa für Transplantationen oder für Medikamententests. “Die Herstellung von künstlichen Geweben für Forschung oder medizinische Anwendungen ist ein entscheidendes Ziel, aber bisher wissen wir dafür noch zu wenig über die Grundlagen”, sagt Tsai. “Wenn wir verstehen, wie die Zellen in einem Embryo in der Lage sind, die Komponenten eines Organismus so sicher und reproduzierbar herzustellen, können wir daraus viel lernen.”
Quelle: Tony Tsai (Harvard Medical School) et al., Science, doi: 10.1126/science.aba6637
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