Drogen wie LSD und Psilocybin lösen starke Halluzinationen aus, können aber womöglich auch therapeutisch interessant sein. Bisher war wenig darüber bekannt, wie die Substanzen auf molekularer Ebene wirken. Nun haben Forscher herausgefunden, wie LSD und andere Halluzinogene an eine bestimmte Andockstelle im Gehirn binden, den Serotonin-Rezeptor 5-HT2A. Ihre Ergebnisse könnten dabei helfen, neue Wirkstoffe gegen psychische Erkrankungen zu entwickeln.
Halluzinogene erweitern das Bewusstsein, die Sinneswahrnehmungen und das Ich-Gefühl. In den 1960er Jahren waren Drogen wie LSD deshalb bei Hippies sehr beliebt; Anfang der 1970er Jahre wurden die meisten dieser Psychedelika verboten und sind seither selbst für Forschungszwecke nur mit besonderer Genehmigung erhältlich. Seit wenigen Jahren zeichnet sich jedoch ab, dass einige der Substanzen ein hohes therapeutisches Potenzial bei psychischen Erkrankungen haben könnten. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Psilocybin, der Wirkstoff aus sogenannten Magic Mushrooms, unter kontrollierten Bedingungen gegen Depressionen helfen kann. Für LSD wird eine positive Wirkung gegen Kopfschmerzen sowie gegen Angst bei Palliativpatienten diskutiert. Um jedoch das therapeutische Potenzial auszuschöpfen und mögliche Nebenwirkungen zu verringern, ist es wichtig, die Wirkung auf molekularer Ebene zu verstehen.
Molekulare Ursache für Halluzinationen
Einem Team um Bryan Roth von der University of North Carolina ist es nun gelungen, mit bildgebenden Techniken darzustellen, wie Halluzinogene im Gehirn mit dem Serotonin-Rezeptor 5-HT2A interagieren. Dieser dient normalerweise als Andockstelle für den Hirnbotenstoff Serotonin, der unter anderem als Stimmungsaufheller und “Glückshormon” gilt, aber auch eine Vielzahl weiterer Hirnfunktionen beeinflusst. Für ihre Studie führten die Wissenschaftler einerseits eine Kristallstrukturanalyse durch. Mit Hilfe von Röntgenstrahlung lässt sich dabei die Molekülstruktur der beteiligten Proteine darstellen. Andererseits nutzten sie die sogenannte Kryoelektronenmikroskopie. Bei dieser Technik, deren Entdecker 2017 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurden, wird eine Probe bei unter -150°C elektronenmikroskopisch untersucht. Dank der niedrigen Temperaturen ist es nicht notwendig, der Probe vorher das Wasser zu entziehen oder Fixierungs- und Kontrastmittel hinzuzufügen. So bleibt die Probe nah an ihrem ursprünglichen Zustand und es entsteht ein sehr genaues 3D-Bild der untersuchten Strukturen.
Die Forscher konnten damit nicht nur zeigen, wie genau verschiedene Halluzinogene an den Serotonin-Rezeptor binden, sondern stellten auch die Struktur des gesamten Rezeptorkomplexes dar. „Diese Rezeptoren finden sich in großer Zahl in der menschlichen Großhirnrinde“, sagt Roth. „Werden sie aktiviert, führt das dazu, dass die Nervenzellen asynchron und unorganisiert feuern. Wir vermuten, das ist eine Ursache für die psychedelischen Erfahrungen. Wie diese Drogen ihre therapeutische Wirkung entfalten, ist allerdings noch unklar.“
Fortschritte für die Therapie gegen Depressionen?
Die Untersuchungen zeigen, dass verschiedene Halluzinogene, darunter neben LSD und Psilocybin auch das 2014 entdeckte synthetische Halluzinogen 25CN-NBOH, jeweils etwas unterschiedlich an den Serotonin-Rezeptor binden. Hier könnte ein Ansatz liegen, Substanzen so zu modifizieren, dass sie zwar therapeutisch wirksam sind, aber keine oder weniger halluzinogene Effekte haben. „Die ersten Einblicke, wie Halluzinogene auf molekularer Ebene mit den Rezeptoren interagieren, ist ein wichtiger Schlüssel, um zu verstehen, wie sie wirken“, sagt Roth. „Angesichts der bemerkenswerten Effekte von Psilocybin gegen Depressionen sind wir zuversichtlich, dass unsere Ergebnisse die Entdeckung neuer, schnell wirksamer Antidepressiva beschleunigen.“
Co-Autor Georgios Skiniotis von der Stanford University ergänzt: „Je besser wir verstehen, wie diese Drogen an die Rezeptoren binden, desto besser werden wir ihre Eigenschaften bei der Signalweiterleitung im Gehirn verstehen. Diese Arbeit zeigt uns noch nicht das ganze Bild, aber sie ist ein wichtiges Teil des Puzzles.“
Quelle: Kuglae Kim (University of North Carolina) et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.024
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