Welche Auswirkungen haben Antidepressiva im Gehirn? Und warum wirken sie oft erst nach mehreren Wochen der Einnahme? Diese Fragen waren in der Wissenschaft seit Jahrzehnten umstritten. Eine Studie hat nun einen bislang unbekannten Wirkmechanismus aufgedeckt: Demnach docken die Arzneimittel an einen Rezeptor auf den Nervenzellen an, der die neuronale Plastizität fördert. Dadurch können die Patienten positive Informationen wieder besser verarbeiten. Die Wirkung ist allerdings davon abhängig, dass der Cholesterinspiegel weder zu hoch noch zu niedrig ist. Die Erkenntnisse könnten bei der Entwicklung neuer, wirksamerer Antidepressiva beitragen.
Seit den 1960er Jahren war in Wissenschaft und Medizin die Ansicht verbreitet, Depressionen entstünden durch einen Mangel des Botenstoffes Serotonin im Gehirn. Viele Antidepressiva basieren deshalb auf der Idee, die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt zu hemmen, sodass die Konzentration höher bleibt. Schon lange gibt es allerdings Zweifel an der Serotoninhypothese. Zahlreiche Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen der Serotoninkonzentration und Depressionen finden. Außerdem kann die Hypothese nicht erklären, warum die meisten Antidepressiva erst nach mehreren Wochen ihre Wirkung entfalten.
Rezeptor erhöht neuronale Plastizität
Forscher um Plinio Casarotto von der Universität Helsinki in Finnland haben nun einen neuen Wirkmechanismus identifiziert: Demnach binden Antidepressiva an den Rezeptor für einen Wachstumsfaktor im Gehirn, den sogenannten Brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Dieser Botenstoff fördert das Wachstum neuer Nervenzellen und Synapsen und erhöht so die neuronale Plastizität. „Mit dem BDNF-Rezeptor als Andockstelle können wir erstmals direkt erklären, wie Antidepressiva wirken und warum es so lange dauert, bis die Wirkung einsetzt“, erklärt Co-Autor Claus Normann von der Universität Freiburg.
In Simulationen und Zellkulturen wiesen die Forscher nach, dass Antidepressiva an eine Seitentasche des Rezeptors andocken und ihn auf diese Weise so stabilisieren, dass mehr BDNF daran binden kann. Überdies sorgen sie dafür, dass der Rezeptor häufiger an der Oberfläche der Zellen ausgeprägt wird, was ebenfalls zu verstärkter Bindung von BDNF und somit mehr neuronaler Plastizität führt. Dieser Mechanismus fand sich für verschiedene Typen von Antidepressiva, darunter sogenannte Tricyclische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Ketamin.
Wirkung abhängig vom Cholesterinspiegel
Auch an Mäusen beobachteten die Forscher den Effekt. In einem Mausmodell für Depressionen sorgten alle getesteten Antidepressiva dafür, dass die Mäuse weniger depressive Symptome zeigten. Das galt auch für Mäuse, denen ein wichtiger Serotonin-Transporter im Gehirn fehlte – also genau die Stelle, an der die Antidepressiva gemäß der Serotoninhypothese wirken müssten. Mäuse hingegen, bei denen der BDNF-Rezeptor durch eine Mutation so verändert war, dass die Antidepressiva dort nicht binden konnten, zeigten weiterhin depressive Symptome. „Das passt zu unserer Hypothese, dass die Wirkung der Antidepressiva durch ihre Bindung an diesen Rezeptor vermittelt wird“, so die Forscher.
Zusätzlich wiesen Casarotto und Kollegen nach, dass die Wirkung der Antidepressiva vom Cholesterinspiegel im Gehirn abhängig ist. Verabreichten sie den Mäusen einen Cholesterinsenker, wirkten die Antidepressiva schlechter. Auch ein zu hoher Cholesterinspiegel verringerte die Wirkung. „Interessanterweise benötigt diese Bindungsstelle einen normalen Cholesterinspiegel, um optimal aktiv werden zu können“, so Normann. Auf molekularer Ebene erklären die Forscher den Effekt so, dass Cholesterin in der Zellmembran der Nervenzellen die Form des BDNF-Rezeptors beeinflusst. Zu viel oder zu wenig Cholesterin sorgen dafür, dass die Wirkstoffe schlechter binden können.
Ansatz für neue Therapien
Dass die Wirkung von Antidepressiva mit neuronaler Plastizität zusammenhängt, hatten Wissenschaftler schon länger vermutet. Die aktuelle Studie zeigt nun erstmals eine direkte Verknüpfung. „Das Gehirn kann durch die Stimulation des BDNF neue, positive Informationen aus der Umwelt oder bei Psychotherapien wieder besser aufnehmen und erholt sich aus seinem depressiven Zustand“, sagt Normann. Hirnregionen, die zum Beispiel durch Stress abnormal verdrahtet wurden und eine verringerte Aktivität aufwiesen, können sich erneuern. Die Erkenntnisse zum Wirkmechanismus können den Forschern zufolge auch dazu beitragen, neue, effektivere Antidepressiva mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln. Überdies zeigen sie, wie eine medikamentöse und eine psychotherapeutische Behandlung zusammenwirken können.
Quelle: Plinio Casarotto (University of Helsinki, Finnland) et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2021.01.034
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