Auf der Suche nach der genetischen Basis unseres Körpergewichts haben Forscher bislang vor allem nach dickmachenden Genen gesucht. Doch nun sind sie am anderen Ende des Spektrums fündig geworden: Sie haben ein Gen entdeckt, dessen mutationsbedingte Blockade seine Träger schlank macht. In einem Genvergleich von gut 47.000 Menschen in Estland trugen vor allem diejenigen diese Genveränderung, die überdurchschnittlich schlank waren. Ergänzende Versuche mit Mäusen ergaben, dass die Deaktivierung des Gens die Fettverbrennung erhöht. Dadurch nahmen die Tiere selbst bei fettreicher Kost kaum zu.
Schon länger ist klar, dass Lebensweise und Ernährung nicht die einzigen Faktoren sind, die unser Körpergewicht beeinflussen. Denn auch die genetische Veranlagung spielt eine Rolle. Auf der Suche nach Genvarianten, die Übergewicht fördern, haben Wissenschaftler inzwischen mehr als 700 Mutationen identifiziert, die mit einer erhöhten Neigung zu Adipositas verknüpft sind. Doch selbst wenn man alle diese Genvarianten zusammennimmt, kann ihr gemeinsamer Effekt nur rund zwei bis drei der individuellen Variationen beim Körpergewicht von uns Menschen erklären. Sie allein können demnach nicht der Grund sein, warum es einige Menschen gibt, die extrem gute “Futterverwerter” sind und andere, die gefühlt fast alles essen können, ohne auch nur ein Gramm zuzunehmen.
Fahndung nach Gen-Auffälligkeiten bei Untergewichtigen
Auf der Suche nach weiteren Genen, die unser Körpergewicht beeinflussen, haben nun Michael Orthofer vom Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (IMBA) einen anderen Ansatz gewählt: Statt nach genetischen Gemeinsamkeiten bei fettleibigen Menschen zu suchen, nahmen sie besonders dünne Menschen ins Visier. Dafür werteten sie die Gendaten von 47.102 Menschen im Alter von 20 bis 44 Jahren aus, die in der estnischen Biobank erfasst sind. In ihrer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) verglichen sie dabei gezielt das Erbgut der Teilnehmer, deren Body-Mass-Index langfristig bei unter 18 lag – dies entspricht einem deutlichen Untergewicht – mit dem der Teilnehmer mit normalem oder erhöhtem Körpergewicht. “Übergewicht und dessen Genetik erforschen viele, deshalb wollten wir das Umgekehrte tun und stattdessen Schlankheit untersuchen, sagt Seniorautor Josef Penniger vom IMBA.
In ihren Auswertungen stießen die Forscher auf ein Gen, das bei den sehr schlanken Teilnehmern ihrer Studie auffallend oft verändert war: das Gen ALK, das die Bauanleitung für die sogenannte Anaplastische Lymphom-Kinase enthält. Dieses Protein gehört zur Familie der Insulin-Rezeptoren und ist dafür bekannt, dass es bei einigen Krebsarten wie Lungenkrebs und Neuroblastom mutiert sein kann. “ALK wurde deshalb im Zusammenhang mit Krebs intensiv untersucht, aber über die biologische Rolle dieses Gens außerhalb dieses Kontexts ist bislang nur wenig bekannt”, erklären Orthofer und seine Kollegen. Wie ihre Vergleichsanalysen ergaben, war eine Teilsequenz des ALK-Gens bei den sehr schlanken Teilnehmern der Studie überproportional häufig deaktiviert. Das weckte die Frage, auf welche Weise dieses Gen möglicherweise auf Stoffwechsel und Körpergewicht einwirkt.
Blockade des ALK-Gens macht Mäuse dünn
Um das herauszufinden, führten die Wissenschaftler ergänzende Versuche mit Mäusen durch. Sie deaktivierten in einigen Tieren gezielt das ALK-Gen und fütterten sie von Geburt an mit normaler Nahrung. Als diese Mäuse heranwuchsen, zeigten sich deutliche Unterschiede zu den Kontrollmäusen: Ihr Körpergewicht und Fettanteil blieb deutlich geringer, obwohl die Mäuse mit inaktiviertem ALK-Gen genauso viel fraßen wie ihre Artgenossen und sich auch genauso viel bewegten. Dieser Effekt verstärkte sich noch bei fettreicher Diät: Hier zeigte sich schon nach wenigen Wochen ein Unterschied von 50 Prozent beim Körperfett, wie die Forscher berichten. Nähere Analysen ergaben, dass die Blockade des ALK-Gens bei den Mäusen zu einem Anstieg von freien Fettsäuren im Blutplasma führte, was auf eine verstärkte Fettverbrennung hindeutet. Zudem fanden die Wissenschaftler auch Hinweise darauf, dass ein für den Fettstoffwechsel wichtiges Hormon, das Noradrenalin, in den Fettgeweben der Tiere vermehrt vorkam.
Nach Ansicht von Orthofer und seinen Kollegen sprechen diese Ergebnisse dafür, dass das ALK-Gen eine wichtige Rolle für den Fettstoffwechsel spielt – und dass seine Deaktivierung die Fettverbrennung anheizt. “Deswegen bleiben die Tiere dünner, selbst bei fettreicher Ernährung”, so Orthofer. Doch entscheidend für diese Wirkung ist offenbar nicht die Ausschaltung dieses Gens in den Fettgeweben oder anderen Organen des Körpers, wie weitere Untersuchungen enthüllten. Denn als die Forscher ALK nur in den Muskeln, im Fettgewebe, in der Leber oder im Immunsystem deaktivierten, konnten sie bei den Mäusen keine Gewichtsveränderung feststellen. “Als wir jedoch ALK spezifisch in der Gehirnregion des Hypothalamus deaktivierten, konnten wir dieselbe Gewichtsreduktion beobachten, wie bei den Tieren, bei denen ALK im ganzen Körper ausgeschaltet war”, erklärt Orthofer. “Das ist insofern interessant, weil der Hypothalamus eine zentrale Koordinationsstelle für den Stoffwechsel ist und via Noradrenalin die Fettverbrennung reguliert.”
“Mit unserer Arbeit konnten wir nachweisen, dass ALK eine vollkommen neue und wesentliche Schnittstelle im Gehirn ist, die Nahrungsverwertung und Energiekreislauf steuert”, ergänzt Penninger. “Eine Hemmung des Gens ALK könnte womöglich eine neue Therapiemöglichkeit sein, um Übergewicht vorzubeugen.” In der Krebstherapie gebe es bereits Medikamente, die das ALK-Gen hemmen, daher sei die Ansatzstelle bekannt. “Wir könnten ALK daher hemmen und wollen dies nun als Nächstes versuchen”, sagt Penninger.
Quelle: Michael Orthofer (Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, Wien) et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.034
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