Tumoren sind oft deutlich schlechter mit Sauerstoff versorgt als gesundes Gewebe. Schweizer Forscher haben nun an Mäusen gezeigt, dass sich gerade aus Tumorarealen mit Sauerstoffmangel besonders häufig Zellcluster abspalten, die durch den Körper wandern und Metastasen bilden. Sorgten die Forscher medikamentös für eine bessere Sauerstoffversorgung, reduzierten sie das Risiko für Metastasen. Allerdings wurden die so behandelten Primärtumoren deutlich größer. Die Erkenntnisse könnten dabei helfen, neue Ansätze für Krebstherapien zu entwickeln.
Viele feste Tumoren haben in einigen Bereichen nur sehr wenige Blutgefäße, die sie mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Damit der Tumor wachsen kann, braucht er jedoch eine ausreichende Blutversorgung. Krebszellen mit geringer Sauerstoffsättigung produzieren daher verstärkt ein Protein, dass das Wachstum von Blutgefäßen anregt, den sogenannten Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Einige Chemotherapeutika greifen gezielt hier an. Sie verhindern, dass neue Blutgefäße in den Tumor einwachsen, und verlangsamen so das Wachstum des Krebsgeschwürs. Je nach Art des Tumors kann diese Strategie aber auch Nachteile haben. So hat sich gezeigt, dass Tumoren mit Sauerstoffmangel eher Metastasen bilden, was die Überlebenschancen des Patienten deutlich verschlechtert.
Mäuse mit menschlichem Brustkrebs
Forscher um Nicola Aceto von der Universität Basel haben nun untersucht, welche Mechanismen der Metastasierung zugrunde liegen. Dazu injizierten sie Mäusen menschliche Brustkrebszellen. Diese bildeten im Brustgewebe der Versuchstiere Tumoren, die den menschlichen entsprechen. Mit Hilfe eines Markers, der sauerstoffarme Tumorzellen gelb leuchten lässt, konnte Acetos Team zeigen, dass klar abgegrenzte Bereiche im Inneren und an den Rändern des Tumors unter Sauerstoffmangel litten. In diesen Bereichen gab es nur sehr wenige Blutgefäße – aber nicht gar keine. Dieser Befund ist relevant, da sich metastasierende Krebszellen über die Blutbahn verbreiten. Hätten die sauerstoffarmen Areale keinen Anschluss ans Blutsystem, könnten die Krebszellen nicht in andere Bereiche des Körpers gelangen.
Beginnt ein Tumor zu streuen, lösen sich daraus sowohl einzelne Krebszellen als auch Cluster aus mehreren Krebszellen. Diese Cluster von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) haben verglichen mit einzelnen Zellen das höchste Potential, Metastasen zu bilden. Wie Aceto und seine Kollegen herausfanden, stammen solche Cluster vor allem aus Tumorgewebe, das mit Sauerstoff unterversorgt ist. „Es ist etwa so, als würden sich zu viele Menschen in einem engen Raum drängen. Dann suchen einige nach frischer Luft und gehen nach draußen“, sagt Aceto. Sein Team konnte außerdem zeigen, dass CTC-Cluster mit wenig Sauerstoff aggressiver sind als solche mit normaler Sauerstoffsättigung. „Die Unterversorgung eines Tumors mit Sauerstoff führt also zur Ablösung dieser CTC-Cluster, die ein besonders großes Potenzial für die Entwicklung von Metastasen haben“, so Aceto. Wie seine Gruppe zeigen konnte, führt der Sauerstoffmangel auch dazu, dass die Krebszellen verstärkt Proteine herstellen, die es ihnen ermöglichen, sich zu Clustern zu verbinden.
Die Schweizer Forscher stellten zudem fest, dass die sauerstoffarmen Zellcluster eine spezifische genetische Signatur haben. Diese zeigte sich sowohl in den aus Mäusen gewonnenen Krebszellen als auch in Proben von echten Brustkrebspatientinnen. Mit Hilfe von Daten aus dem Krebsgenomatlas – einem Projekt, in dem seit 2005 das Genom vieler verschiedener Tumoren erfasst wird – konnten die Forscher zeigen, dass sich anhand der von ihnen identifizierten Gensignatur die Prognose von Brustkrebspatientinnen vorhersagen lässt. Patientinnen, deren Krebszellen nicht die auf Sauerstoffmangel hindeutende Signatur hatten, überlebten zu einem wesentlich größeren Anteil als Patientinnen, deren Krebszellen die entsprechende Signatur aufwiesen.
Größere Tumoren, weniger Metastasen
Zusätzlich untersuchte Acetos Forschungsgruppe mögliche Implikationen für die Krebstherapie. Einem Teil der Mäuse verabreichten sie ein zugelassenes Chemotherapeutikum, das das Wachstum von Blutgefäßen zum Tumor hemmt. Erwartungsgemäß blieben die Tumoren dieser Mäuse kleiner. Allerdings streuten sie häufiger, was die Lebenszeit der Tiere verkürzte. Einer anderen Gruppe von Mäusen verabreichten sie stattdessen ein Mittel mit der gegenteiligen Wirkung: Es stimulierte das Wachstum von Blutgefäßen zum Tumor und sicherte so eine ausreichende Blutversorgung in allen Bereichen des Krebsgeschwürs. Die Tumoren dieser Mäuse wuchsen wesentlich schneller und wurden insgesamt deutlich größer. Sie streuten aber nicht, sodass diese Mäuse trotz der größeren Ausdehnung ihrer Tumoren länger überlebten. „Dies ist ein provokantes Ergebnis“, sagt Aceto. „Wenn wir dem Tumor genug Sauerstoff geben, so haben die Krebszellen keinen Grund, den Tumor zu verlassen und Metastasen zu bilden. Andererseits beschleunigt dies aber auch das Wachstum des Primärtumors.“
Schon heute werden Mittel, die das Wachstum von Blutgefäßen begünstigen, in der Krebstherapie eingesetzt. Denn bekannt ist, dass ausreichend mit Blut versorgte Tumoren empfindlicher auf Strahlentherapie und bestimmte Chemotherapeutika reagieren. Auch das konnten die Forscher an den Versuchsmäusen reproduzieren. Dank der zusätzlichen Blutgefäße konnte das verabreichte Chemotherapeutikum effektiver in den Tumor transportiert werden und wirkte dadurch stärker. Auch in späten Krebsstadien bekämpfte die Kombination bei den Mäusen erfolgreich Tumoren und Metastasen.
„Die nächste Herausforderung ist nun, diese Ergebnisse auf ein klinisches Setting zu übertragen“, schreiben die Forscher in ihrer Veröffentlichung. Die optimale Strategie hängt dabei vom individuellen Patienten, der Art des Tumors und vielen weiteren Faktoren ab. „Wir spekulieren, dass Therapien, die den Sauerstoffmangel im Tumor bekämpfen, allein oder in Kombination mit Chemotherapeutika, eine neue Möglichkeit darstellen könnten, die Metastasierung abzuschwächen“, so die Forscher.
Quelle: Cinzia Donato (Universität Basel) et al., Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108105
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