Infektionen mit multiresistenten Pilzen stellen ein zunehmendes Risiko für die menschliche Gesundheit dar. Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen sind Forscher im Mikrobiom von Meereslebewesen fündig geworden: Ein Bakterium, das Seescheiden besiedelt, produziert ein Fungizid, das verschiedene Arten humanpathogener Pilze effektiv bekämpft. Das Fungizid, das die Forscher Turbinmicin tauften, erwies sich sogar gegen Infektionen mit dem multiresistenten Pilz Candida auris als wirksam. In Mäusen erwies sich der neue Wirkstoff zudem als gut verträglich. Weitere Studien sollen nun klären, inwieweit Turbinmicin für den Einsatz bei Menschen in Frage kommt.
Fast zwei Millionen Menschen sterben jährlich an Pilzinfektionen. Die Tendenz steigt, denn derzeit stehen nur drei verschiedene Wirkstoffklassen zur Bekämpfung zur Verfügung, und gegen diese entwickeln mehr und mehr Pilzstämme Resistenzen. Der 2009 entdeckte Pilz Candida auris, der sich als Krankenhauskeim verbreitet und insbesondere bei immungeschwächten Patienten tödliche Infektionen verursachen kann, ist teils sogar gegen alle derzeit bekannten Fungizide resistent. Die amerikanische Gesundheitsbehörde CDC listet Candida auris daher als akute Bedrohung.
Wirkstoffsuche in wenig erforschten Umgebungen
Ein Team um Fan Zhang von der University of Wisconsin-Madison hat nun einen vielversprechenden neuen Wirkstoff identifiziert, der sich in Labor- und Tierversuchen als wirksam gegen Candida auris und weitere Pilzinfektionen erwiesen hat: das Fungizid Turbinmicin. Dabei handelt es sich um ein natürliches Molekül, produziert von einem Bakterium, das auf Seescheiden lebt. „Bakterien sind reiche Quellen von Molekülen. Aber viele der terrestrischen Ökosysteme wurden schon ziemlich stark für die Entdeckung von Medikamenten genutzt“, sagt Zhangs Kollege Tim Bugni. Wer sich in diesen stark erforschten Gebieten auf die Suche begibt, findet oft lediglich Wirkstoffe, die bereits bekannt sind.
Um ganz neue Wirkstoffe zu entdecken, suchte Bugnis Team daher in einer bislang wenig beachteten Umgebung: „Es gibt eine immense bakterielle Vielfalt im Meer und diese wurde bisher kaum untersucht“, so Bugni. Von 2012 bis 2016 sammelten die Forscher Meerestiere in den Florida Keys und untersuchten deren Mikrobiom. Dabei identifizierten sie fast 1500 verschiedene Actinobakterien – eine weit verbreitete Klasse von Bakterien, aus denen in der Vergangenheit schon mehrere Antibiotika gewonnen wurden. 174 Bakterienstämme wählten die Forscher anhand ihrer chemischen Diversität für die weitere Analyse aus. Mit einem Screeningverfahren testeten sie, inwieweit von den Bakterien produzierte Moleküle gegen Pilze wie Candida auris helfen.
Hochgradig effektiv und gut verträglich
Als besonders wirksam stellte sich dabei ein Molekül heraus, dem die Forscher den Namen Turbinmicin gaben. An 39 Proben von Patienten mit verschiedenen Pilzinfektionen bekämpfte Turbinmicin die schädlichen Pilze schon bei geringen Konzentrationen und umging dabei alle bekannten Resistenzmechanismen. „Das deutet darauf hin, dass es keine Kreuzresistenzen gibt und dass Turbinmicin potenziell einen anderen Wirkmechanismus hat als die bisher bekannten Fungizide“, schreiben die Forscher.
An Mäusen überprüften Zhang und Kollegen zudem die Sicherheit und Wirksamkeit des neu entdeckten Mittels in vivo. Da sich viele zelluläre Prozesse bei Pilzen, Tieren und Menschen ähneln, scheitern neue Fungizide oft daran, dass sie sich als giftig erweisen. Turbinmicin jedoch rief bei keiner der behandelten Mäuse Nebenwirkungen hervor – selbst bei einer Dosis, die dem Tausendfachen der zur Behandlung notwendigen Konzentration entsprach. Gleichzeitig bekämpfte es sehr effektiv die Pilzerkrankung.
Der Wirkmechanismus beruht Untersuchungen der Forscher zufolge wahrscheinlich darauf, dass Turbinmicin das für die Pilze lebenswichtige Protein Sec14p blockiert. Dieses ist verantwortlich für Transportprozesse innerhalb der Pilzzellen. Ohne Sec14p können sich die Zellen nicht vermehren und gehen schließlich zugrunde. Da dieses Angriffsziel für Pilze spezifisch ist, sind Nebenwirkungen weniger wahrscheinlich als bei anderen Fungiziden. Bevor Turbinmicin für die Anwendung beim Menschen weiterentwickelt werden kann, sind dennoch weitere Sicherheitsstudien erforderlich, bei denen das Mittel in weiteren Tierarten sowie mit verlängerter Anwendungsdauer getestet wird.
Ansatzpunkt für neue Therapien
Sollte es sich tatsächlich als sicher und wirksam erweisen, könnte es eine hilfreiche Therapiemöglichkeit für Patienten mit multiresistenten Pilzinfektionen darstellen. Die Entdeckung des neuen Wirkstoffkandidaten zeigt außerdem, dass die Idee der Forscher, Medikamente in bisher wenig erforschten Ökosystemen zu suchen, grundsätzlich funktioniert. „Der Erfolg bei der Entwicklung wirksamer neuer Therapien hängt von kreativen Ansätzen ab, einschließlich solcher, die die chemische Vielfalt in der Natur nutzen, die sich über Millionen von Jahren der Evolution entwickelt hat“, kommentiert Leah Cowen von der University of Toronto in einem in der Fachzeitschrift „Science“ veröffentlichten Perspective zur Studie.
Bugni ergänzt: „Jetzt haben wir die Werkzeuge, um Kandidaten zu sortieren, vielversprechende Stämme zu finden und Moleküle für Tierstudien zu produzieren. Das ist der Schlüssel zur Bekämpfung von Resistenzen: Man braucht einzigartige Moleküle.“
Quelle: Fan Zhang (University of Wisconsin-Madison) et al., Science, doi: 10.1126/science.abd6919
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