Erkranken in einer Familie viele Frauen an Brust- oder Eierstockkrebs, können Gentests klären, ob das Risiko erblich bedingt ist. Bislang wird allerdings üblicherweise nur auf Veränderung in zwei Genen getestet, die mit hohem Risiko verbunden sind. Forscher haben nun weitere Genmutationen identifiziert, die wahrscheinlich zu erblich bedingtem Brustkrebs führen können. Die Ergebnisse ermöglichen es, das Erkrankungsrisiko zukünftig präziser einzuschätzen und liefern so eine bessere Grundlage für die Entscheidung, ob sich eine Frau die Brüste vorsorglich amputieren lassen sollte oder nicht.
Verschiedene Genmutationen sind dafür bekannt oder stehen im Verdacht, das erbliche Risiko für Brust- und Eierstockkrebs zu erhöhen. Wird eine solche Risikovariante nachgewiesen, können die betroffenen Frauen an einem Früherkennungsprogramm teilnehmen, um mögliche Tumoren bereits im Frühstadium zu entdecken. Je nach Risiko kommt auch eine vollständige Entfernung beider Brüste sowie gegebenenfalls der Eierstöcke in Frage. Bisherige Tests beziehen allerdings üblicherweise nur zwei Hochrisiko-Gene ein, BRCA1 und BRCA2. Andere Gene wurden zwar bereits ebenfalls mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht, doch bislang war die Evidenz nicht ausreichend, um die Erkrankungswahrscheinlichkeit mit einer ausreichenden Genauigkeit einschätzen zu können.
Genetische Daten von mehr als 100.000 Frauen
Forscher des internationalen Breast Cancer Association Consortium (BCAC) haben nun mit einer groß angelegten Assoziationsanalyse untersucht, welche weiteren Genmutationen einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko haben. Dazu analysierten sie genetische Daten von mehr als 60.000 Brustkrebspatientinnen und über 53.000 Kontrollpersonen aus verschiedenen Teilen der Welt. Den Fokus legten sie dabei auf 34 Gene, von denen bereits früher vermutet wurde, dass sie mit Brustkrebs in Zusammenhang stehen könnten.
Aus technischer Sicht waren Tests auf entsprechende Varianten in diesen Genen schon länger möglich. „Die zugrundeliegenden Risikoschätzungen waren allerdings nicht genau, und es fehlten zuverlässige subtypspezifische Analysen“, erklärt Co-Autorin Natalia Bogdanova. „Um die mit dem Brustkrebsrisiko verbundenen Gene besser zu definieren, haben wir ein spezielles Panel entworfen. Die umfassenden Assoziationsanalysen haben uns zudem ermöglicht, das krankheitsspezifische Potenzial bestimmter Genmutationen festzustellen.“
Verschiedene Mutationen mit Brustkrebs assoziiert
Verschiedene Arten von Mutationen können zu dem erhöhten Krankheitsrisiko beitragen. In einigen Fällen sorgen Fehler im Basencode der DNA dafür, dass die nach diesem Bauplan produzierten Proteine vorzeitig abbrechen und verkürzt sind, in anderen Fällen – bei sogenannten Missense-Mutationen – werden falsche Bausteine in die Proteine eingebaut. Bei neun der 34 untersuchten Gene stellten die Forscher fest, dass proteinverkürzende Mutation signifikant mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert sind. Dazu zählten auch die bereits bekannten Gene BRCA1 und BRCA2. In diesen beiden sowie drei weiteren Genen sind außerdem in seltenen Fällen Missense-Varianten möglich, die ebenfalls mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sind.
6,3 Prozent der europäischen Brustkrebspatienten in der Studie wiesen eine proteinverkürzende Variante in einem der neun identifizierten Gene auf. In der Kontrollgruppe fanden sich solche Mutationen nur bei zwei Prozent der Frauen. Missense-Varianten fanden sich bei 2,2 Prozent der europäischen Brustkrebspatientinnen und 1,4 Prozent der Frauen aus der Kontrollgruppe. Bei asiatischen Studienteilnehmerinnen kamen die entsprechenden Genvarianten seltener vor, wobei auch hier der Anteil bei Brustkrebspatientinnen höher war als bei Kontrollpersonen.
Präzisere Risikoeinschätzung
„Die Ergebnisse der Studie erlauben eine präzisere Einschätzung des Erkrankungsrisikos für Brustkrebs. Diese Informationen sind sehr wertvoll und helfen uns bei der Beratung, insbesondere vor risikoreduzierenden Operationen“, sagt Bogdanovas Kollegin Tjoung-Won Park-Simon. Die Ergebnisse der Studie sind bereits in die neuen Empfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie eingeflossen.
Die Autoren weisen allerdings auch auf die Limitationen ihrer Studie hin: „Trotz des Umfangs dieser Studie bleibt der Nachweis einer Assoziation mit dem Brustkrebsrisiko für mehrere der analysierten Gene uneindeutig, und selbst für die Gene, die eine klare Assoziation mit dem Risiko aufwiesen, sind die Konfidenzintervalle für die Risikoschätzungen breit.“ Weitere Studien könnten die Ergebnisse in Zukunft jedoch verfeinern. Zusätzlich sei stets zu beachten, dass das Brustkrebsrisiko nicht nur vom familiären Hintergrund abhängt, sondern auch von anderen genetischen Faktoren sowie dem Lebensstil. „Um eine angemessene Schätzung abzugeben, ist die Einbeziehung dieser Informationen in Risikomodelle erforderlich“, so die Autoren.
Quelle: Breast Cancer Association Consortium, New England Journal of Medicine, doi: 10.1056/NEJMoa1913948
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