Das Coronavirus Sars-CoV-2 nutzt bei seiner Vermehrung einen speziellen Mechanismus: Sogenannte Leserasterverschiebungen führen dazu, dass die Proteinmaschinen der Zelle den Buchstabencode des viralen Erbguts in einigen Fällen um einen Buchstaben versetzt ablesen und so je nachdem, welches Leseraster sie nutzen, unterschiedliche Proteine herstellen. Sars-CoV-2 ist auf die Proteine aus beiden Leserastern angewiesen. Forscher haben nun beleuchtet, wie der Mechanismus genau funktioniert und wie er sich mit chemischen Substanzen stören lässt. Ihre Ergebnisse liefern damit neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Medikamenten gegen Covid-19.
Wenn sich Viren im Körper vermehren, nutzen sie die Ressourcen der von ihnen befallenen Zellen. Die zelleigenen Proteinmaschinen, die Ribosomen, lesen das Erbgut des Virus ab und bauen nach diesem Plan die viralen Proteine. Dabei codieren jeweils drei Buchstaben im Erbgutstrang eine Aminosäure des Proteins. Normalerweise ist es äußerst wichtig, dass die Ribosomen nicht in der Buchstabenfolge verrutschen. Andernfalls bauen sie die falschen Aminosäuren ein und das entstehende Protein wäre nicht funktionsfähig. Manche Viren, darunter auch Sars-CoV-2, sind jedoch gerade auf solche Leserasterverschiebungen, sogenanntes Frameshifting, angewiesen. Ihr Erbgut codiert zwei verschiedene Baupläne, je nachdem, ob die RNA normal oder um einen Buchstaben versetzt abgelesen wird. Um dafür zu sorgen, dass manche der Ribosomen „verrutschen“, ist die virale RNA auf komplexe Weise gefaltet.
Die virale Vermehrung stören
Ein Team um Pramod Bhatt von der ETH Zürich hat diesen für die Coronaviren wichtigen Mechanismus nun näher untersucht. Unter dem Kryo-Elektronenmikroskop machten sie die Wechselwirkungen zwischen der Virus-RNA und den Ribosomen sichtbar. Ihr Ergebnis: Durch die spezielle Faltung der RNA bleibt der Erbgutstrang an einem gewissen Punkt am Ribosom hängen und zwingt die Proteinmaschine in eine gespannte Konformation. Dadurch verrutscht das Ribosom in einigen Fällen um einen Buchstaben. Statt U_UUA_AAC liest es UUU_AAA_C ab. „Folglich werden zwei verschiedene virale Proteine synthetisiert; das eine, wenn kein Frameshifting stattfindet, das andere als Folge des Frameshiftings“, so die Forscher.
Im Reagenzglas und an lebenden Zellen testeten Bhatt und seine Kollegen zudem, wie sie die Verschiebung mit chemischen Substanzen gezielt stören können. Dazu nutzten sie zwei Verbindungen, für die bereits frühere Studien nahegelegt hatten, dass sie das Frameshifting beeinflussen könnten. Tatsächlich verringerten beide Substanzen die virale Vermehrung um das Tausend- bis Zehntausendfache. Nur eine der beiden Substanzen, das Fluorchinolon Merafloxacin, behinderte aber tatsächlich die Leserasterverschiebung, während die andere Substanz womöglich über einen anderen Mechanismus wirkte. Merafloxacin wurde in den 1980er Jahren als Antibiotikum unter anderem gegen Tuberkulose erforscht, die Entwicklung wurde jedoch eingestellt.
Frameshifting als Ziel für therapeutische Maßnahmen
Beide Wirkstoffe waren für die damit behandelten Zellen nicht toxisch. Als Medikamente gegen Covid-19 kommen sie dennoch nicht in Frage. Auch wenn sie die Vermehrung von Sars-CoV-2 verringerten, waren sie nicht wirksam genug, um die Krankheit tatsächlich zu bekämpfen. Die Forscher sind jedoch optimistisch, dass ihre Ergebnisse die Entwicklung neuer Medikamente anstoßen können. „Obwohl der Potenzbereich für die von uns getesteten Verbindungen nicht das ist, was man von potenziellen Wirkstoffkandidaten erwarten würde, bietet er dennoch einen Ausgangspunkt für ein Hochdurchsatz-Screening und belegt, dass Frameshifting ein brauchbares Ziel für therapeutische Maßnahmen gegen Sars-CoV-2 ist“, so die Autoren.
Auch in Bezug auf andere Viren könnten die Erkenntnisse hilfreich sein. Da Frameshifting bei menschlichen Zellen nicht vorkommt, für viele Viren aber essenziell ist, ist dieser Mechanismus ein vielversprechender Angriffspunkt. „Unsere zukünftige Arbeit wird sich darauf konzentrieren, die zellulären Abwehrmechanismen zu verstehen, die das virale Frameshifting unterdrücken, da dies für die Entwicklung von Wirkstoffen mit ähnlicher Aktivität nützlich sein könnte“, sagt Bhatts Kollege Nenad Ban.
Quelle: Pramod Bhatt (ETH Zürich, Schweiz) et al., Science, doi: 10.1126/science.abf3546
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