In den Gehirnen zweier verstorbener Alzheimer-Patienten haben Forscher winzige Ablagerungen von elementarem Kupfer und Eisen entdeckt. Die Metalle fanden sich in den Kernen von Amyloid-Plaques, fehlgefalteten Proteinen, deren Anreicherung für die Alzheimer-Erkrankung typisch ist. Zwar kommen geladene Eisen- und Kupferionen auch bei Gesunden in zahlreichen Enzymen und Proteinen des Gehirns vor Der Nachweis elementarer Metallpartikel im Zusammenhang mit Alzheimer ist jedoch neu. Er wirft die Frage auf, wie sich diese metallischen Nanopartikel bilden und welchen Einfluss sie bei neurodegenerativen Erkrankungen haben.
Eisen- und Kupferionen spielen für die normale Funktion des Gehirns eine wichtige Rolle: Viele Enzyme und Proteine enthalten die positiv geladenen Metallteilchen, die durch Reaktionen mit anderen Stoffen beispielsweise an der Produktion von Botenstoffen im Gehirn beteiligt sind. Bisher ging man davon aus, dass die Metalle stets in geladener Form, also als Ionen vorliegen, beispielsweise als Eisenoxid oder Kupferoxid. Dabei können sie verschiedene Ladungszustände annehmen: Kupferionen können einwertig oder zweiwertig sein (Cu+ und Cu2+), Eisenionen zweiwertig oder dreiwertig (Fe2+ und Fe3+). Das Gleichgewicht zwischen den verschieden geladenen Ionen ist wichtig für die gesunde Hirnchemie. Frühere Studien haben bereits gezeigt, dass ein verschobenes Verhältnis in Zusammenhang mit der Bildung von alzheimertypischen Amyloid-Plaques stehen kann.
Elementares Metall in Amyloid-Plaques
Ein Team um James Everett von der Keele University in Großbritannien hat nun die Verteilung und den chemischen Zustand von Metallen im Gehirn von Alzheimer-Patienten näher untersucht. Dazu analysierten die Forscher Amyloid-Plaque-Kerne, die sie aus dem Frontal- und Temporallappen zweier verstorbener Alzheimer-Patienten entnommen hatten. Unter dem Röntgenmikroskop wiesen die Forscher innerhalb der Plaques verschiedene ionisierte Formen von Eisen und Kuper nach – und entdeckten zu ihrer Überraschung zudem Nanopartikel der Metalle in ihrer elementaren Form.
„Unseres Wissens nach ist dies der erste Nachweis von elementarem metallischem Kupfer und Eisen in menschlichem Gewebe“, schreiben die Forscher. „Dieser Fund wirft faszinierende neue Fragen über die Produktion und Rolle von Metall-Nanopartikeln im Gehirn auf, etwa ob ihre Bildung mit neuropathologischen Prozessen zusammenhängt.“ Die Entdeckung könnte aus Sicht der Forscher neue Erkenntnisse über die Entstehung der Alzheimer-Krankheit und verwandter neurodegenerativer Erkrankungen liefern.
Mechanismen noch nicht geklärt
Eine wichtige Frage ist, wie die elementaren Metallteilchen entstanden sind. „Dazu gibt es verschiedene plausible Erklärungen“, so die Forscher. Eine Möglichkeit ist, dass dafür das Protein Beta-Amyloid verantwortlich ist, aus dem sich die schädlichen Plaques formen. Eisen- und Kupferionen, die an dieses Protein gebunden sind, könnten direkt chemisch reduziert werden. „Angesichts des hohen Reduktionspotenzials von Verbindungen aus Kupfer und Amyloid-Beta im Vergleich zu anderen Komplexen von Kuper mit Biomolekülen ist dies denkbar“, erklären die Everett und seine Kollegen. Tatsächlich konnten sie nachweisen, dass Beta-Amyloid zweiwertiges Kupfer zu einwertigem reduziert. Insoweit wäre auch der nächste Schritt, die Reduktion von einwertigem zu elementarem Kuper, denkbar. Da einwertiges Kupfer normalerweise durch Sauerstoff stabilisiert wird, könnte ein Sauerstoffmangel im Gehirn, wie er oft bei neurodegenerativen Krankheiten vorkommt, die weitere Reduktion begünstigen.
Eine andere Möglichkeit wäre, dass Enzyme für den Prozess verantwortlich sind. „Verschiedene Bakterien, Pilze und Pflanzen produzieren elementare metallische Nanoteilchen, auch aus Kupfer und Eisen”, berichten die Forscher. „Die Mechanismen für diese Synthesen sind nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass sie durch enzymatische Reduktion ablaufen, in einigen Fällen gekoppelt mit der Oxidation von Glukose.“ Ähnliche Mechanismen könnten sich auch im menschlichen Gehirn finden.
Gefahr oder Schutz?
Welche Rolle die elementaren metallischen Nanopartikel im Gehirn spielen, ist noch unklar. Da sie besonders reaktiv sind, könnten sie zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies führen, die oxidativen Stress verursachen. „Das könnte Entzündungsprozesse im Gehirn fördern und zum neuronalen Versagen in den befallenen Hirnarealen beitragen“, erläutern die Forscher. Andererseits könnte gerade die Tatsache, dass diese besonders reaktiven Metallteilchen in den Amyloid-Plaques eingeschlossen werden, ein Mechanismus sein, um ihre schädlichen Auswirkungen auf andere Hirnstrukturen zu verhindern. „Der Prozess der Bildung und des Abbaus von Amyloid-Plaques im menschlichen Gehirn, sowohl bei Gesunden als auch bei Menschen mit Alzheimer, muss noch weiter erforscht werden“, schreiben die Autoren.
Weitere Erkenntnisse in diesem Bereich könnten eines Tages womöglich auch zu neuen Behandlungsansätzen führen. „Chemisch reduziertes Kupfer und Eisen, das mit Amyloidstrukturen assoziiert ist, könnte ein innovatives Ziel für alternative Alzheimer-Therapien darstellen, die darauf abzielen, die oxidative Stressbelastung in betroffenen Hirnregionen zu senken“, spekulieren die Forscher. „Die Entdeckung hat das Potenzial, unser Verständnis der Neurochemie von Metallen und der Rolle der Metalltoxizität bei neurodegenerativen Erkrankungen neu zu definieren.“
Quelle: James Everett (Keele University, Staffordshire, UK) et al., Science Advances, doi: 10.1126/sciadv.abf6707
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