Schon länger ist bekannt, dass neben Alter, Geschlecht und Vorerkrankungen auch die Gene einen Einfluss darauf haben, wie schwer ein Mensch an Covid-19 erkrankt. Jetzt haben Forscher eine Genvariante auf dem dritten Chromosom identifiziert, die das Sterberisiko durch die Corona-Infektion um das Doppelte erhöhen kann. Der Austausch nur einer DNA-Base bewirkt, dass die Abwehrreaktion von Schleimhautzellen der Lunge und Atemwege geschwächt wird, wie das Team herausfand. Träger dieser Genvariante sind rund 15 Prozent der Europäer und 60 Prozent der Menschen in Südasien. Die gute Nachricht aber: Die Impfung schützt auch diese Menschen.
Wie schwer ein Mensch an Covid-19 erkrankt und ob er an der Infektion mit dem Coronavirus Sars-CoV-2 stirbt, hängt von einer Reihe verschiedener Faktoren ab. Im Verlauf der Pandemie hat sich gezeigt, dass vor allem ältere Menschen, Männer, Menschen mit starkem Übergewicht sowie Vorerkrankungen wie Diabetes, Bluthochdruck und Herz- und Lungenleiden ein besonders hohes Risiko für einen schweren Verlauf von Covid-19 haben. Wissenschaftler haben aber auch schon einige genetische Faktoren aufgedeckt, die die Immunreaktion des Körpers beeinträchtigen und die für schwere Verläufe typische überschießende Entzündung fördern. Dazu gehört auch eine Genvariante, die wir vom Neandertaler geerbt haben sowie ein mit Blutgruppen in Verbindung stehender Genort.
Suche auf Chromosom 3
Ein weiteres Risikogen haben nun Damien Downes von der University of Oxford und seine Kollegen identifiziert. Schon vor einiger Zeit hatten Wissenschaftler mithilfe von genomweiten Vergleichsstudien (GWAS) ermittelt, dass ein bestimmter DNA-Abschnitt auf dem dritten Chromosom das Sterberisiko für Corona-Patienten unter 65 Jahren verdoppeln kann. Was für ein Gen jedoch dahintersteckt und auf welche Weise es die Todesrate durch Covid-19 beeinflusst, blieb unklar. “Der Grund dafür, dass es so schwierig zu fassen war, ist, dass dieses genetische Signal die ‘dunkle Materie’ des Erbguts betrifft”, erklärt Dowes’ Kollege Jim Hughes. “Das erhöhte Risiko geht nicht auf ein proteinkodierendes Gen zurück, sondern auf eine Genvariante, die als Schalter wirkt. Ein solches Schaltergen ist weit schwerer zu identifizieren.”
Um dem Risikogen auf die Spur zu kommen, haben die Wissenschaftler die Daten mehrerer genomweiter Vergleichsstudien mithilfe einer Künstlichen Intelligenz ausgewertet. Weil solche Schaltergene oft nur in bestimmten Geweben und Zellen aktiv sind, nutzten sie den Algorithmus dafür, um zelltypengenau nach verdächtigen Genvarianten zu fahnden. Zusätzlich führte das Team genetische Tests mit Kulturen verschiedener potenziell betroffener Zelltypen durch. Durch diese Analysen konnte das Forscherteam 28 Genvarianten identifizieren, die als mögliche Kandidaten für das gesuchte Risikogen in Frage kamen. In den Zelltests zeigte sich bereits, dass keines dieser Kandidatengene in Abwehrzellen der Immunabwehr, darunter T-Killerzellen, dendritischen Zellen oder B-Zellen vorhanden war. Stattdessen fanden sich die Genvarianten vornehmlich im Lungengewebe.
Abwehr der Schleimhautzellen beeinträchtigt
Nachdem die Wissenschaftler verschiedene Lungenzellen genauer inspiziert hatten, konnten sie schließlich die gesuchte Genvariante identifizieren: “Die Daten zeigten, dass ein bisher kaum untersuchtes Gen LZTFL1 den Effekt verursacht”, berichtet Downes. Bei dem rs17713054 getauften Risiko-Allel ist in diesem Gen die DNA-Base Guanin (G) durch ein Adenin (A) ersetzt. Betroffen von dieser Genveränderung sind primär die Schleimhautzellen der Atemwege und der Lunge, wie das Team berichtet. Die Risiko-Genvariante bewirkt, dass bei diesen Zellen ein Hemmfaktor für die zelleigene Abwehrreaktion verstärkt wird. Als Folge können die betroffenen Zellen die Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 schlechter abwehren. “Der genetische Faktor, den wir entdeckt haben, erklärt, warum einige Menschen nach einer Corona-infektion so schwer erkranken”, sagt Co-Autor James Davies von der University of Oxford.
Träger dieser Risiko-Genvariante sind Studien zufolge rund 15 Prozent der Europäer, bei Menschen afrikanischer Abstammung sind es nur rund zwei Prozent. In Südasien dagegen tragen bis zu 60 Prozent der Bevölkerung diese Genvariante in ihrem Genom. Nach Ansicht der Forscher könnte dies – neben sozioökonomischen Faktoren erklären, warum beispielsweise gerade in Indien so viele Menschen Opfer von Covid-19 wurden. Tröstlich jedoch: Weil diese Genvariante nicht die Funktion des Immunsystems behindert, wirkt die Impfung gegen Covid-19 auch bei den Trägern des Risikogens. “Auch wenn wir unsere Gene nicht ändern können, zeigen unsere Ergebnisse aber, dass Menschen mit diesem Risikogen besonders von einer Impfung profitieren”, sagt Davies. “Weil das genetische Signal die Lunge betrifft und nicht die Immunabwehr, kann der Impfstoff das erhöhte Risiko weitgehend ausgleichen.”
Quelle: Damien Downes (University of Oxford, UK) et al., Nature Genetics, doi: 10.1038/s41588-021-00955-3
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