Künstliche Intelligenz gegen Corona

Mit dem IBM Summit, dem schnellsten Rechner der Welt, haben Forscher im Februar 2020 trotzdem solche Berechnungen vorgenommen. Dieser Supercomputer, der am Oak Ridge National Laboratory im US-Bundesstaat Tennessee steht, schafft 200 Billiarden Rechenoperationen pro Sekunde (200 PetaFlops) und ist damit etwa so schnell wie eine Million Notebook-Computer. Doch selbst mit dieser Rechenpower brauchte der IBM Summit zwei Tage, um bei „nur“ 8000 Wirkstoff-Molekülen zu prüfen, ob sie das Spike-Protein blockieren können.

Millionen Computer vereint

Noch mehr Leistung bekommt man nur, wenn übers Internet viele Computer zusammengeschlossen werden. In dem Projekt Folding@Home, das von der medizinischen Fakultät der Washington University in St. Louis, Missouri, koordiniert wird, haben Forscher genau das getan, um die komplexe Biochemie von Proteinen zu simulieren. Eine Crowd-Software – ein Programm zur gemeinsamen Anwendung übers Internet – verteilt dabei kleine Teilaufgaben an die Computer, die diese im Hintergrund erledigen, wenn gerade nichts anderes zu tun ist. Unter der Web-Adresse foldingathome.org kann hier auch jede Privatperson mitmachen. So wurden im Kampf gegen Covid-19 bereits über vier Millionen Rechner weltweit miteinander vernetzt – sie erreichen dadurch eine Rechenkraft, die Hunderte der besten Supercomputer zusammengenommen übertrifft.

Trotzdem reicht auch das bei Weitem nicht, um binnen zehn Wochen 54 Milliarden Moleküle zu testen. So etwas geht nur mit Methoden der Künstlichen Intelligenz (KI), erklärt Günter Klambauer, Assistenzprofessor am Institut für maschinelles Lernen der österreichischen Universität Linz. „Es gibt Datenbanken, in denen Hunderte Millionen Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffen und Proteinen gespeichert sind“, berichtet der Bioinformatiker, der dem wissenschaftlichen Beirat des JEDI-Wettbewerbs angehört. „Basierend auf diesen Daten kann ein Computer lernen, wie stark sich Moleküle binden, ohne dass man dafür die ganze Moleküldynamik modellieren muss.“ Die Maschine lernt anhand der Trainingsbeispiele, wie sich Moleküle verhalten, ohne die Physik und Chemie dahinter in Formeln zu packen und im Detail durchzurechnen.

250.000 Euro Belohnung

Klambauers Team hat hierfür eine KI-Software namens ChemAI entwickelt und sie mit vielen Millionen Informationen aus Moleküldatenbanken gefüttert. Anschließend prüfte ChemAI für eine Milliarde Wirkstoffe aus der ZINC-Datenbank – einer öffentlich zugänglichen Sammlung kommerziell verfügbarer chemischer Verbindungen –, ob sie Proteine des Coronavirus effektiv blockieren können. Mit ähnlichen Methoden gingen auch die anderen JEDI-Teams vor. In der ersten Phase des Wettbewerbs sollte jedes Team mindestens eine Milliarde Moleküle testen. Aus den Ergebnislisten wurde dann ein Ranking der 10.000 meistversprechenden Wirkstoffe erstellt, von denen nun bis Ende 2020 rund 1000 Moleküle chemisch synthetisiert werden. Bei ihnen soll experimentell überprüft werden, ob sie halten, was die Simulationen versprechen. Demjenigen Team, das die meisten dieser Top-Moleküle gefunden hat, winken 250.000 Euro Belohnung.

In der zweiten Phase des JEDI-Wettbewerbs mit nochmals demselben Preisgeld geht es dann darum, diejenigen Komponenten aus der Liste zu identifizieren, die die Vermehrung des Virus im Labor um mindestens 99 Prozent verringern können. Dabei müssen die Substanzen für menschliche Zellen unschädlich sein, und die Dosierung soll üblichen Medikamentengaben entsprechen – wobei die Wirkung mindestens 100 Mal so gut sein soll wie beim heute verwendeten Mittel Remdesivir.

Aussichtsreich: ein Mittel gegen Läuse

Erste interessante Resultate gibt es bereits: So wurde von ChemAI der Wirkstoff Ivermectin sehr hoch gelistet – dessen Entdecker 2015 mit dem Medizin-Nobelpreis geehrt wurden, weil Ivermectin Fadenwürmer, Läuse und Milben bekämpfen kann. Das Molekül wirkt offenbar auch gegen SARS-CoV-2 – und zwar als Protease-Hemmer. Proteasen sind Enzyme, die das Virus braucht, um in befallenen Zellen seine Proteine so aufzubereiten, dass die Vervielfältigung starten kann. Werden die Proteasen blockiert, kann das Virus zwar in Zellen eindringen, sich dort aber nicht vermehren.

„Australische Forscher fanden in einer präklinischen Studie eine Verringerung der Viruslast um das 5000-Fache“, berichtet der Linzer Bioinformatiker Günter Klambauer. Daraufhin starteten noch im Sommer über 20 internationale Studien in Kliniken. In einer ersten Veröffentlichung wurden Daten präsentiert, die belegen, dass die Sterblichkeit der Patienten von 25 auf 15 Prozent sank, wenn sie mit Ivermectin therapiert wurden. „Größere und genauer kontrollierte Studien müssen aber noch folgen“, sagt Klambauer und fügt hinzu: „Ein Wunderheilmittel ist es aber wohl nicht.“ Dazu kommt: Der Weg zur Medikamentenzulassung ist wie immer lang und mühsam.

Selbst wenn ein Stoff in Computersimulationen vielversprechend ist, muss er erst seine Wirksamkeit in der Petrischale beweisen, dann in Tierversuchen und schließlich in klinischen Studien an Menschen – und er darf keine schädlichen Nebenwirkungen haben. Doch auch bei diesen Untersuchungen kann Künstliche Intelligenz eine große Hilfe sein. Mit ChemAI können Forscher nicht nur die Bindungskräfte zwischen Molekülen vorhersagen. Die Künstliche Intelligenz lässt sich ganz allgemein auf biologische Effekte trainieren, etwa um toxische Wirkungen auf menschliche Proteine einzuschätzen.

Auf das Training kommt es an

„Was eine KI leisten kann, hängt vor allem davon ab, wie gut und umfangreich die Daten sind, mit denen die Maschine lernt“, erklärt Klambauer. Der entscheidende Faktor ist bei einer KI also nicht so sehr die Rechenkraft des Computers, sondern die Qualität der Trainingsdaten.

Künftig ließe sich damit vielleicht sogar prognostizieren, wie ein ideales Molekül aussehen muss, um als Medikament zu wirken. Denn auch wenn heute immer wieder vor allem über mögliche Impfstoffe berichtet wird, die das Immunsystem auf den Kampf gegen das Virus vorbereiten sollen – ohne Medikamente wird es nicht gehen. So gibt es etwa gegen das HI-Virus auch 37 Jahre nach seiner Entdeckung noch keinen Impfstoff, ebenso wenig wie gegen die gefährliche Coronavirus-Variante MERS. Und selbst wenn die Ärzte gegen SARS-CoV-2 demnächst Impfstoffe zur Verfügung haben, werden immer noch Menschen erkranken, die dann heilende Medikamente benötigen.

Dass Künstliche Intelligenz in der Pharmaindustrie grundsätzlich funktioniert, ist vielfach belegt: So hat der US-Forscher Jim Collins unlängst einem Computer beigebracht, antibakterielle Wirkungen bei Tausenden von Molekülen zu erkennen. Als die Maschine dann eine große Datenbank durchsuchte, fand sie einen Stoff, den die Wissenschaftler Halicin nannten. Ursprünglich war er für Diabetes vorgesehen, doch die KI prognostizierte auch einen starken antibiotischen Effekt – und sie hatte recht. Halicin wirkt im Tierversuch gegen etliche gefährliche Bakterien.

Vom Brettspiel zur Biomedizin

Auch Forscher von DeepMind – dem Unternehmen, dessen KI-Software vor vier Jahren medienwirksam den Weltmeister im Brettspiel Go besiegte – sind heute in der biologischen Mikrowelt unterwegs. Sie haben mit AlphaFold den derzeit leistungsfähigsten Algorithmus, der allein aus den Bausteinen von Proteinen vorhersagen kann, wie die räumliche Struktur dieser Riesenmoleküle aussieht. Beim Spike-Protein des Corona-Virus stimmt das Ergebnis mit den experimentellen Befunden gut überein – eine wichtige Voraussetzung, um Angriffspunkte für Impfstoffe und Medikamente zu finden.

Noch weiterreichend sind die KI-Methoden, die das Team von Fabian Theis einsetzt, Institutsdirektor am Helmholtz Zentrum München und Professor für mathematische Modellierung biologischer Systeme an der TU München. Theis, der ebenfalls dem JEDI-Beirat angehört, erforscht, welche der rund 20.000 menschlichen Gene in welchen Zellen aktiv sind. „Dafür nutzen wir experimentelle Daten von Hunderttausenden Zellen, die sich mathematisch gesprochen irgendwo im Raum der 20.000 Gen-Dimensionen befinden – das ist wirklich Big Data“, sagt der Biomathematiker.

Nur mithilfe von Künstlicher Intelligenz kann es gelingen, diese riesigen Datenwolken zu sortieren und zu klassifizieren. „Dann findet man beispielsweise, dass es nicht nur, wie man bisher dachte, eine Handvoll verschiedener Lungen- oder Nervenzellen gibt, sondern Hunderte von Zelltypen, die sich durch ihre jeweiligen Gen-Aktivitäten unterscheiden“, sagt Theis.

Sein Team leistet damit wichtige Beiträge für das internationale Projekt des „Human Cell Atlas“, das den Körper auf Basis präziser Zelltypen kartieren will – sozusagen eine Art GoogleMaps für den Menschen. Ein für Covid-19 interessantes Ergebnis war etwa, dass die ACE2-Rezeptoren neben bestimmten Lungenzellen auch in Blutgefäßen und sogar im Riechkolben des Gehirns vorkommen – was erklären könnte, dass das Virus nicht nur die Lunge befällt, sondern auch Gefäße schädigen und zu Geruchs- und Geschmacksverlust führen kann.

Bei Diabetes bereits erfolgreich

Doch das ist noch nicht alles. „Mithilfe von maschinellem Lernen können wir auch herausfinden, wie sich kranke Zellen von den gesunden Referenzzellen des Zellatlas unterscheiden“, berichtet Theis. Man sieht sozusagen im 20.000-dimensionalen Raum, dass sich kranke Zellen an anderen Stellen platzieren als gesunde. Wenn man Medikamente fände, die diese Verschiebung rückgängig machen, entspräche das einer Heilung des Patienten, bei der auch Nebeneffekte der Krankheit und Nebenwirkungen der Medikamente im betrachteten Gewebe berücksichtigt würden. Bei Zellen von Diabetikern haben die Münchner Wissenschaftler erste Ansätze dieses Konzepts bereits demonstrieren können, „aber bei Covid-19 ist das noch eine ferne Vision“, sagt Theis.

Ähnlich visionär denkt Pascal Falter-Braun, der wenige Türen entfernt arbeitet. „Während Fabian Theis mit Künstlicher Intelligenz die Aktivität von Genen analysiert, untersuchen wir Protein-Protein-Wechselwirkungen“, erklärt der Leiter des Instituts für Netzwerkbiologie am Helmholtz Zentrum München. In einem EU-Projekt mit Partnern aus Frankreich und Spanien will er herausfinden, wie Proteine in menschlichen Zellen und die 26 Proteine von SARS-CoV-2 sowie verwandter Corona-Viren einander beeinflussen.

Knotenpunkte und Influencer

Das ist eine Herkulesaufgabe, denn der Mensch besitzt Hunderttausende verschiedene Proteine. „Die Ähnlichkeiten mit sozialen Netzwerken sind verblüffend“, meint Falter-Braun. „Manche Proteine arbeiten immer gemeinsam wie Menschen im Büro, andere sind in unterschiedlichen Gruppen aktiv wie wir in der Familie und im Sportverein. Wieder andere sind zentrale Knotenpunkte wie Influencer bei Instagram.“ Sind solche Netzwerke aber erst einmal kartiert, können die Forscher herausfinden, wo Viren störend eingreifen und wie sich das verhindern lässt.

Pascal Falter-Brauns Team verwendet dafür Hefezellen – und einen raffinierten Trick: Es koppelt jeweils eins von 18.000 menschlichen Proteinen in entsprechend vielen Hefestämmen an Hilfsmoleküle, die das Wachstum der Hefe fördern – aber nur, wenn sie selbst aktiviert werden. Den Aktivator wiederum verbinden die Forscher mit einem der Virusproteine. Interagiert dann ein virales mit einem menschlichen Protein, wird auch das Hilfsmolekül aktiviert – und die Hefe gedeiht prächtig. „Wir machen das hochautomatisiert mit Pipettier-Robotern“, erklärt Falter-Braun. „Alle Wechselwirkungen der 26 SARS-CoV-2-Proteine mit den 18.000 menschlichen Proteinen haben wir inzwischen mehrfach durchgetestet.“

Genetischen Einflüssen auf der Spur

Jetzt geht es darum, die Daten zu analysieren und – auch mithilfe von Künstlicher Intelligenz – Angriffspunkte zu finden, wo man das Virus mit Wirkstoffen attackieren kann. Beispielsweise wissen die Forscher, dass Viren in den Zellen gezielt Proteine lahmlegen, die die Eindringlinge eigentlich bekämpfen sollen. Ließe sich diese Wechselwirkung durch Medikamente stören, könnten sich die Zellen effektiver gegen die Viren wehren.

Falter-Braun ergänzt: „Außerdem wollen wir in einer zweiten Projektphase herausfinden, wie sich genetische Unterschiede auswirken.“ Zum Beispiel wird berichtet, dass Covid-19 bei Afrikanern oft harmlos verläuft. Die Hypothese der Forscher: Vielleicht gibt es bei ihnen vermehrt Varianten von Proteinen, die dem Virus das Leben schwer machen. Das wäre ein weiterer Hoffnungsschimmer im Kampf gegen die Pandemie.

Menschen orientieren sich bei Entscheidungen an den Erfahrungen anderer. Dieses als „Social Proof“ bekannte psychologische Phänomen…