Krebs: Neuer Streit um die Ursachen

Wenn Beth Weaver auf die stark vergrößerten Tumorzellen in ihrem Hightech-Mikroskop blickt, sieht sie immer wieder das gleiche Bild: das reine Chaos der Chromosomen. In diese winzigen Gebilde ist unsere Erbsubstanz, die DNA, mit ihren rund 25 000 Genen gepackt. Doch statt wie in gesunden menschlichen Körperzellen üblich, entdeckt die Forscherin der University of California fast immer mehr als 46 Chromosomen – zuweilen 50 oder 60 –, die meist seltsam aussehen.

Weaver und ihr Chef Don Cleveland sind nicht die Einzigen, die das chromosomale Chaos für einen sehr frühen, wenn nicht gar den ersten Schritt der Krebsentstehung halten. Demnach beginnt ein Tumor mit einer Zelle, in der die Chromosomen instabil werden, worauf sich deren Zahl und Struktur verändert. Diese Aneuploidie kann Krebs verursachen, ist Cleveland nach seinen jüngsten Studien überzeugt: Sein Team hat im Labor junge Mäuse erzeugt, deren Zellen hochvariable Chromosomen-Zahlen aufweisen. „Mit zunehmendem Alter”, erkannte Cleveland, „entwickelten diese Mäuse viel öfter Tumore als Tiere mit normalen Chromosomensätzen.”

Dieser Befund ist brisant, weil er dem derzeit geltenden Dogma der Krebsentstehung widerspricht. Es lautet: Mutationen in bestimmten Genen sind die ersten Schritte zum Krebs. Gemeint sind zum einen die „Tumorsuppressor-Gene”: Sie verhindern, dass sich eine Zelle ungezügelt teilt. Mutationen können diese Gene ausschalten. Eine zweite Gruppe von Genen, die sogenannten Onkogene, stimulieren Wachstum und Zellteilung. Für Krebs typische Mutationen aktivieren diese Gene permanent.

Nach den gängigen Vorstellungen entsteht ein Tumor, indem sich Mutationen in einer Zelle in etwa einem halben Dutzend – manche sagen auch 10 bis 15 – dieser Gene anhäufen. Das soll erklären, warum es meist Jahre bis Jahrzehnte dauert, ehe sich aus einer gesunden Zelle ein Tumor entwickelt.

Auf Basis der Mutationsthese suchen Tumorforscher nach neuen Therapien. Doch trotz Milliardeninvestitionen in den vergangenen 20 Jahren ist die Bilanz ernüchternd. Zwar scheint im Labor die Heilung von Krebs fast kinderleicht zu sein. Weltweit haben Forscher verschiedene Stämme von Mäusen mit defekten Tumorsuppressor- und Onkogenen gezüchtet, die Tumore entwickeln. Fast keines dieser Tiere müsste daran sterben, weil es mit inzwischen mehr als 100 experimentellen Medikamenten therapiert werden könnte.

Doch wenn es um die Behandlung erkrankter Menschen geht, ändert sich die Lage schlagartig: Die wenigen neuen Medikamente können bei den dominierenden Krebsarten Brust-, Prostata-, Dickdarm- und Lungenkrebs das Leben nur einiger Patienten verlängern, und das auch nur um wenige Monate. Weltweit sterben jedes Jahr rund sieben Millionen Menschen an bösartigen Tumoren – die Überlebensraten sind seit den 1950er Jahren kaum gestiegen. Stimmt die Theorie einfach nicht?

„Die Gen-Mutations-Hypothese hat viele Haken”, urteilt der Onkologe Rüdiger Hehlmann, Professor für Innere Medizin an der Universität Heidelberg. Tatsächlich ist den Genforschern ein überzeugendes Experiment für die Mutationstheorie bis dato nicht geglückt: mutierte Krebs- oder Tumorunterdrückungs-Gene in eine gesunde Zelle mit normalem Chromosomensatz einzuschleusen und sie so in eine Tumorzelle zu verwandeln.

Den Wissenschaftlern sind noch mehr Ungereimtheiten aufgefallen: So entdeckte der renommierte US-Krebsforscher Bert Vogelstein, Professor für Onkologie an der Johns Hopkins University in Baltimore, dass die gut untersuchten Onkogene c-fos und c-erbb in manchen Tumoren aktiviert sind, in anderen aber nicht. Mehr noch: Das Tumorsuppressor-Gen RB ist in manchen Darmtumoren nicht ausgeschaltet, wie zu erwarten wäre, sondern vielmehr überaktiv.

Der Wirrwarr ist groß: In häufigen Krebsarten wie Brust- oder Dickdarmtumoren weist jede Zelle etwa 90 mutierte Gene auf. Vom genetischen Muster her ist jeder Tumor einzigartig – ein wichtiger Grund für die bescheidene Wirksamkeit neuer Medikamente.

Nicht nur vor diesem Hintergrund wächst die Skepsis gegenüber der Mutationstheorie. Die Wahrscheinlichkeit gehe gegen Null, „ dass sich in einer Zelle exakt jene Mutationen in Tumorsuppressor- und Onkogenen anhäufen, die Krebswachstum anzetteln sollen”, rechnet Hehlmann vor. Entsprechend dürften Zellen kaum entarten – was nicht der Wirklichkeit entspricht.

So begreifen immer mehr Krebsforscher, dass sie die Instabilität sowie die veränderte Zahl und Struktur der Chromosomen nicht weiter ignorieren sollten. „Aneuploidie ist die größte gemeinsame Eigenschaft von Krebs”, erklärt Christoph Lengauer, Krebsforscher am Novartis-Forschungsinstitut in Cambridge (USA). Fast alle Krebszellen haben Chromosomen, bei denen Stücke fehlen, vertauscht oder zusätzlich eingebaut sind. Und fast alle Krebszellen haben meist deutlich mehr als die üblichen 46 Chromosomen.

Die entscheidende Frage: Was entsteht zuerst – Mutationen oder Chaos der Chromosomen? Vogelsteins Team rückt nicht völlig vom Mutationskonzept als treibende Kraft der Krebsentstehung ab. Die US-Wissenschaftler gehen von sogenannten Master-Genen aus, die in mutierter Form die Chromosomen destabilisieren sollen. Die Zellen können ihre Chromosomen dadurch nur noch fehlerhaft kopieren. Mit der Folge: Die Mutationsrate in vielen anderen Genen steigt erheblich.

Für die neue These werden jetzt fleißig experimentelle Belege gesammelt. Nach ersten Untersuchungen kommen als Master-Gene einige der bekannten Krebs-Gene in Frage, so das Tumorsuppressor-Gen APC, das beispielsweise bei Vorstufen des Dickdarmkrebses oft verloren geht – oder Gene, die für die Bewegung der Chromosomen bei der Zellteilung sorgen. So ist bei Zellen mit veränderten KIF4-Genen die Verteilung der Chromosomen bei der Zellteilung gestört, wie Forscher um Tom Misteli vom US-amerikanischen National Cancer Institute nachwiesen. Mäuse mit derlei Zellen entwickeln deutlich häufiger Krebs.

Wie leicht sich aneuploide Zellen bilden können, beobachteten Wissenschaftler des Dana-Farber Cancer Institute in Boston. In diesen Zellen haben sich vor allem die sogenannten Centrosomen vermehrt – für die Forscher eine der Wurzeln der Krebsentstehung. Centrosomen sind Strukturen, die die ordnungsgemäße Verteilung der Chromosomen bei der Zellteilung sichern.

Doch ob wirklich Mutationen hinter dem chromosomalen Chaos stecken, „wissen wir noch nicht so genau”, bedauert Krebsforscher Prasad Jallepalli vom Sloan-Kettering Institute in New York. Ebenso gut könnten statt Mutationen bestimmte chemische Veränderungen die Aktivität dieser Gene beeinflussen – und die Aneuploidie verursachen.

Peter Duesberg, Professor für Molekularbiologie an der University of California in Berkeley, geht noch einen Schritt weiter. Seine These: Zellen können aneuploid werden ohne jede Beteiligung von Krebs-Genen. Duesberg hat die Aneuploidie-Theorie wiederentdeckt, die der deutsche Biologe Theodor Boveri schon 1914 aufgestellt hatte – als These vom Chromosomen-Chaos in Krebszellen.

Aber der Kalifornier wird in der Forscherszene geächtet, weil er keinen Zusammenhang zwischen dem HI-Virus und der Immunschwäche Aids sieht. Dies ist nach allen Erkenntnissen unhaltbar. Duesbergs Arbeiten in der Krebsforschung indes werden auch von Anhängern des Mutationskonzeptes anerkannt. Doch sie halten es für undenkbar, dass Aneuploidie der erste Schritt der Krebsentstehung ist.

Duesberg verweist darauf, dass etwa die Hälfte aller bekannten krebserregenden Stoffe – darunter Asbest, Nickel oder bestimmte Hormone – keine Schäden an den Genen auslösen. Vielmehr greifen sie massiv die Chromosomen an oder stören deren Verteilung bei der Zellteilung. Ein Experiment stützt diese These: Der Kalifornier und Rüdiger Hehlmanns Team hatten Hamsterzellen mit einem krebserregenden Stoff namens Nitroso-Harnstoff behandelt. Resultat: eine Aneuploidie, die schon bei der nächsten Zellteilung weitergegeben wurde. Fest steht: Je bösartiger ein Tumor ist, desto mehr Chromosomen enthält die einzelne Krebszelle und desto schwerer ist der Chromosomenschaden.

Als unmittelbare Konsequenz fordert der Heidelberger Forscher, potenziell krebserregende Stoffe neu zu bewerten – nicht danach, wie stark sie Mutationen auslösen können, sondern nach ihrer Fähigkeit, Chromosomen zu destabilisieren.

Diagnostisch rät Duesberg beispielsweise, aus der Prostata älterer Männer bei Vorsorgeuntersuchungen Gewebe zu entnehmen und festzustellen, ob die Zellen aneuploid sind. Ist das der Fall, müsse der Tumor entfernt werden – sonst könne man abwarten.

Therapeutisch, glaubt inzwischen auch Vogelstein, könne ohne das Aneuploidie-Konzept kein großer Wurf gelingen. Langfristig setzt er auf seine Master-Gene als Ziel für neue Medikamente.

Beth Weaver und Don Cleveland indes wollen eine erstaunliche Entdeckung ihres Teams nutzen: In Mäusen, denen eines der klassischen Tumorsuppressor-Gene fehlte, hatte Aneuploidie offenbar Krebs verhindert. Ein Tumor braucht, folgert Cleveland, wohl eine Art optimalen Zustand des Chromosomen-Chaos. Wird dieser Zustand verändert, sterben die Zellen. Clevelands Team will deshalb Tumorzellen aus ihrer angestammten in eine künstliche Aneuploidie treiben – und damit in den sicheren Tod. ■

Klaus Wilhelm, Biologe und Wissenschaftsjournalist, fordert, dass die Zweifel an der gängigen Krebstheorie endlich auf den Tisch kommen.

Klaus Wilhelm