Frank Madeo ist ein redseliger Mensch – nicht nur, wenn es um seine Forschung geht. Er hat auch einen ganzen Roman über seine Kindheit und Jugend im Ruhrgebiet geschrieben. Hauptberuflich wirkt der Biochemiker als ordentlicher Universitätsprofessor im österreichischen Graz. Die Autophagie findet er faszinierend, „ weil sie, molekular gesehen, der Katharsis entspricht, von der Fastende oft berichten”. Und „weil sie offenbar eine Art Allzweckwaffe gegen altersbedingte Erkrankungen ist” (siehe Kasten „Neue Medikamente” auf S. 28).
Autophagie? Jeden Tag, jede Minute, jede Sekunde knabbern wir ein klein wenig an uns herum. Oder besser gesagt: Die Zellen unseres Körpers tun es an sich selbst. Der skurril erscheinende Prozess ist eine Art mikroskopischer Selbst-Kannibalismus. Alle machen es – von der simplen Hefezelle bis zum hoch komplexen Homo sapiens.
„Die Autophagie ist eine elementare Funktion”, sagt Madeo. Sie hält Zellen länger jung. Das klappt aber nur, „wenn wir uns mit maximal zwei Mahlzeiten täglich begnügen”. Besser mit nur einer. Ohne irgendwelche Snacks zwischendurch. Wer das nicht schafft, sollte zu seinen Mahlzeiten wenigstens ordentlich Weizenkeime essen. Ernsthaft!
Normalerweise schlägt die Stunde der Autophagie, wenn Zellen gestresst sind. Bei Nahrungsmangel fahren sie den Prozess hoch und bauen nicht benötigte Bestandteile ab, um Energie freizusetzen. Diese nutzen sie anschließend, um dringend gebrauchte Moleküle herzustellen. Doch auch andere Situationen lösen die Selbstverdauung aus: Steckt eine Zelle voller Müll, deformierter oder beschädigter Proteine, so entsorgt sie diese. Klassisches Recycling also.
Im Mikroskop können Forscher die Autophagie genau verfolgen. Was sehen sie? In einem ersten Schritt schließt sich eine Hülle um jenen Teil der „Zell-Suppe”, der gerade auf der Speisekarte steht. Die Struktur wächst heran zu einem sogenannten Autophagosom, das mit einem Säckchen voller Enzyme fusioniert, dem Lysosom (siehe Grafik auf S. 29). Die Enzyme zersetzen den Abfall in seine Bausteine – Eiweiße zum Beispiel in Aminosäuren. Das recycelte Material kann nun für die Produktion dringend gebrauchter Nährstoffe oder anderer Moleküle für den Zellstoffwechsel verwendet werden.
35 Gene steuern die Zell-Verdauung
Inzwischen haben Wissenschaftler beim Menschen rund 35 Gene mit verschiedenen Varianten identifiziert, die den internen Verdauungsprozess molekular steuern. „Wir verstehen die molekularen Signalwege, die die Autophagie anwerfen, recht gut”, resümiert Madeo. Der Deutsche im Alpenland zählt seit vielen Jahren zu jenen Forschern, die wissen wollen, weshalb Zellen altern. „Das ist alles sehr komplex”, sagt er, „aber eines ist ziemlich wahrscheinlich: Kalorienbeschränkung und Fasten verlängern das Leben (lesen Sie dazu auch „Unsterblich – warum nicht?” in Heft 8/2011).” Und das hat mit Autophagie zu tun.
Recycelt wird vor allem dann, wenn der Körper kein Insulin ausschüttet – also nach der Verdauung. Das Bauchspeicheldrüsen-Hormon, das nach jeder Mahlzeit freigesetzt wird, dämpft die molekulare Autophagie-Maschinerie.
Satchin Panda vom Salk Institute in La Jolla, Kalifornien, hat dazu einen Versuch gestartet. Der Wissenschaftler fütterte Mäuse rund um die Uhr mit fettreicher Nahrung. Zwangsläufig wurden die Tiere dick, bekamen eine Fettleber, schütteten raue Mengen Insulin aus, erkrankten an Diabetes. Und sie entwickelten Entzündungen, die entscheidend an der Arteriosklerose in den Gefäßen beteiligt sind – jenem Prozess, der die Adern verstopft und zu Infarkten in Herz und Gehirn führen kann.
Eine zweite Gruppe Mäuse versorgte Panda mit genau der gleichen Kalorienmenge – aber nur für acht Stunden pro Tag. Erstaunlicherweise blieben diese Tiere schlank und viel länger gesund. Offenbar konnten die Zellen der zweiten Mäusegruppe sich länger und intensiver selbst reinigen.
Doping für die Zellen
Nicht nur wegen dieser Studie ist für Madeo klar: Der Mensch sollte die Zahl der täglichen Mahlzeiten auf ein Minimum reduzieren. „Sechsmal am Tag zu essen ist vollkommen unphysiologisch”, sagt Madeo, „die Zellen brauchen Zeit, um sich zu säubern und ihren Abfall zu recyceln.” Und die fehlt ihnen, wenn der Körper ständig Insulin ausschüttet und mit Verdauung beschäftigt ist. Temporäres Fasten, zum Beispiel einmal wöchentlich für 15 bis 20 Stunden, ist eine Art Doping für die Zellen. „Einmal am Tag sollte man den Hunger richtig spüren”, meint Madeo. Und er hat dazu einen hilfreichen Spruch: „Begrüßen Sie den Hunger wie einen Freund, dann wird Ihr Körper aufgeräumt.”
Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung spricht allerdings keine Empfehlung aus, wie viele Mahlzeiten wir pro Tag zu uns nehmen sollten. Wichtig sei nur, „dass mit der Ernährung alle lebensnotwendigen Nährstoffe aufgenommen werden”, sagt Isabelle Keller von der Pressestelle der Organisation. Für Autophagie-Forscher wie Madeo sind solche Aussagen nicht zeitgemäß.
Vielen Menschen fällt es bekanntlich schwer, sich in Sachen Ernährung zu disziplinieren. Manche schleichen sogar nachts zum Kühlschrank, um an der Nuss-Nougat-Creme zu schlecken: Gift für die Autophagie!
Allerdings gibt es eine Substanz, die den zellulären Reinigungsprozess trotz des Insulin-Signals anwirft. Spermidin heißt das Molekül, das in Samenzellen besonders konzentriert ist, aber in allen anderen Zellen des Körpers vorkommt. Dessen Konzentration nimmt jedoch im Laufe des Lebens ab. Madeo und sein Team kam ihm rein zufällig auf die Spur.
In aufwendigen Versuchen fütterte die Grazer Gruppe zunächst Hefezellen, später auch Würmer, Fruchtfliegen und Mäuse mit Spermidin. Madeo fasst das Ergebnis zusammen: „Alle Organismen lebten deutlich länger als üblich.” Spermidin verlangsamt mithin die Alterung der Zellen, weil die Substanz die Menge der Proteine wie ATG-7 erhöht, die die Autophagie ankurbeln. Die Substanz wirkt also wie der sprichwörtliche Jungbrunnen auf die Zellen.
Was das bedeuten kann, hat der Wissenschaftler zusammen mit seinem Kollegen Stephan Siegrist von der Freien Universität Berlin gezeigt. Indem die Forscher mittels Spermidin die Autophagie und damit die Entsorgung von verklumpten Proteinen ankurbelten, steigerten sie die Erinnerungsleistung alter Fruchtfliegen-Gehirne auf jugendliches Niveau. Auch bei der Alzheimer’schen Demenz verklumpen Proteine, was den Untergang der Nervenzellen einleitet. Derlei Eiweißaggregate zu beseitigen, ist eine der ureigenen Aufgaben der Autophagie. In einigen Jahren wollen die Wissenschaftler Studien mit Menschen starten, um herauszufinden, ob Spermidin-Zusätze in der Nahrung kognitiven Verfall stoppen oder zumindest verzögern können. Bis die Ergebnisse vorliegen, rät Madeo ausdrücklich davon ab, Spermidin in Reinform aufzunehmen. Er erinnert daran, dass viele nützliche Stoffe dem Körper auch schaden und offenbar sogar Krebs auslösen können, wenn sie in hohen Dosen und isoliert konsumiert werden. „ Der Körper”, sagt er, „ist gewohnt, solche Moleküle zusammen mit anderer Nahrung zu bekommen.”
Sportliche Mäuse in der Tretmühle
Wer seine zellulären Reinigungstruppen auf Trab bringen will, sollte daher auf Nahrungsmittel mit reichlich Spermidin setzen – zuallererst auf Weizenkeime, aber auch auf „Natto”, ein japanisches Produkt aus fermentiertem Soja. Oder auf Sport. Nach Untersuchungen von Beth Levine vom UT Southwestern Medical Center in Dallas (USA) ist Sport auch deshalb so gesund, weil er die Autophagie-Maschinerie anwirft.
Mithilfe genetischer Tricks schalteten die Wissenschaftler in Mäusen bestimmte Gene aus, die für die Autophagie benötigt werden. Sie lebten mithin ohne Autophagie. Immer wieder mussten die Nager in eine Tretmühle, also Sport machen. Normalerweise führt derlei Bewegung dazu, dass es nicht zu Blutzucker-Unregelmäßigkeiten und frühen Anzeichen von Typ-2-Diabetes kommt, wenn man die Tiere fettreich verköstigt.
Doch die Mäuse ohne Autophagie verbesserten erstens nicht ihre Ausdauer und sie entwickelten nicht die positiven Effekte im Blutzuckerspiegel – normale Kontrollmäuse hingegen schon. „Wir werten das als Hinweis darauf, dass Sport Autophagie auslöst und dass die positiven Effekte von Sport unter anderem durch Autophagie zustande kommen”, findet Frank Madeo und erwähnt eine weitere Art, die zelluläre Entsorgungsmaschinerie zu aktivieren: maßvoll zu essen. Das tun übrigens die Hundertjährigen von Okinanwa mit ihrem alten konfuzianischen „Hara Hachi Bu”: dem Brauch, nur so viel zu essen, bis man sich zu 80 Prozent satt fühlt. Eine Kunst in der Selbstdisziplin, fürwahr! •
KLAUS WILHELM scheiterte kläglich, als er die Zahl seiner täglichen Mahlzeiten auf zwei beschränken wollte.
von Klaus Wilhelm
