50 Jahre Doppelhelix Am 25. April 1953 publizierten James Watson und Francis Crick, welche Struktur die Erbinformation, die DNA, besitzt. „Diese Struktur ist so schön, dass sie einfach stimmen muss”, schrieb Crick über die Entdeckung, die die Welt veränderte.
1953: Stalin stirbt in Moskau, Edmund Hillary und Tenzing Norgay besteigen den Mount Everest, Elisabeth II. wird gekrönt, in der DDR wird der Juniaufstand blutig niedergeschlagen, die erste Ausgabe des „Playboy” erscheint in Deutschland. Derweil tüfteln im lauschigen britischen Cambridge unbeachtet von der Öffentlichkeit der US-Biologe James Watson und der britische Physiker Francis Crick an DNA-Modellen. Im Februar verkündet Crick in seiner Stammkneipe Eagle, gewohnt lautstark, sie hätten das Geheimnis allen Lebens gelüftet: Die DNA, die Trägerin der Erbsubstanz, sei eine doppelte, rechts herum gewundene Spirale, eine Doppelhelix. Damit leiteten die beiden Forscher die enorm erfolgreiche Ära der Molekularbiologie ein, deren vorläufig letzter Höhepunkt vor drei Jahren von Bill Clinton und Tony Blair gemeinsam mit den Genomforschern öffentlich gefeiert wurde: die Entzifferung der drei Milliarden biochemischen Buchstaben des menschlichen Genoms.
Mitte letzten Jahrhunderts gab es bereits die Lehrmeinung, dass Gene die Elemente sind, die die vererbbaren Eigenschaften des Lebens tragen. Doch ansonsten herrschte „bodenloses Unwissen” , wie 1950 der Genetiker Hermann Joseph Muller schrieb. Was ist ein Gen, woraus besteht es? Es gab Hinweise, dass die Gene in den Chromosomen sitzen. Chromosomen bestehen aus DNA und Proteinen. Zunächst suchten die meisten Biologen und Biochemiker die Gene an der falschen Stelle: in der Vielfalt der Proteine. Denn sie konnten sich nicht erklären, wie ein so simples Molekül wie die DNA – das nur aus Phosphat, dem Zucker Desoxyribose und den vier Basen Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin besteht – das große Geheimnis der Vererbung beherbergen, die Grundlage aller Vielfalt des Lebens sein sollte.
Nur wenige Wissenschaftler ließen sich von den 1944 publizierten Versuchen der drei Forscher Oswald Avery, Colin MacLeod und Maclyn McCarty davon überzeugen, dass die DNA das Material der Vererbung sei. Für ihre eleganten Experimente und die Schlussfolgerung, dass die genetische Information in der DNA liegt, hätte diesen Forschern der Nobelpreis gebührt – doch sie bekamen ihn ebenso wenig wie die 1958 verstorbene Kristallographin Rosalind Franklin. Watson und Crick hatten nur wenige eigene Experimente gemacht. Ohne Franklins Röntgendaten hätten sie die DNA-Struktur nicht entschlüsseln können. Trotzdem wurden nur die beiden Forscher und Franklins damaliger Laborchef Maurice Wilkins 1962 geehrt. Franklin hatte die derzeit mit Abstand besten Röntgenbilder von kristallisierter DNA publiziert. Sie glaubte, die DNA sei eine Spirale, deren Rückgrat aus Zucker und Phosphat besteht, während die Basen im Inneren der Spirale liegen. Nur, wie viele Spiralen es sein könnten und wie sie zusammengehalten werden sollten, konnte Franklin nicht sagen. So entwickelten Watson und Crick sowie der Chemiker Linus Pauling zunächst verschiedene Modelle mit drei Spiralen – und blamierten sich damit fürchterlich, denn die Atomabstände und -winkel stimmten nicht mit den Befunden der Röntgenkristallographie überein. Das entscheidende Aha-Erlebnis hatte Watson, als er erkannte, dass jeweils zwei Basen, nämlich Adenin mit Thymin sowie Cytosin mit Guanin, Paare ähnlicher Struktur bilden können. Wie Schuppen fiel Watson von den Augen, dass diese durch Wasserstoff-Atome zusammengehaltenen Basenpaare eine logische Erklärung für die damals schon seit vier Jahren bekannte Chargaff-Regel waren. Der gebürtige Österreicher Edwin Chargaff, der vor den Nazis in die USA geflohen war, hatte entdeckt, dass in den DNA verschiedener Organismen stets gleiche Mengen von Adenin und Thymin beziehungsweise von Cytosin und Guanin vorhanden sind.
Auf dieser Basis entwickelten Watson und Crick eine Struktur, die zu sämtlichen bekannten Daten widerspruchsfrei passte: Eine rechts gewendelte Doppelhelix mit einem Durchmesser von zweimillionstel Millimeter, innen liegenden Basen und außen laufender Phosphat-Zucker-Kette. Beweisen konnten die Wissenschaftler die Doppelhelix lange Zeit nur indirekt. Erst als es gelang, kurze DNA-Stücke mit jeder gewünschten Basensequenz zu synthetisieren, zu kristallisieren und von diesen Kristallen Röntgenstrukturanalysen zu machen, bekam man Anfang der achtziger Jahre unwiderlegbare Beweise für die Doppelhelix – mehr als ein Vierteljahrhundert nach dem ersten Modell.
Die herausragende Eigenschaft der Doppelhelix liegt in der Paarung ihrer Basen. Jeweils Adenin und Thymin sowie Cytosin und Guanin liegen einander gegenüber und halten sich gegenseitig über Wasserstoff-Atome fest. Trennt man die beiden Stränge der Helix, so ergibt sich aus den Basen des jeweiligen Strangs, wie der gegenüberliegende Strang der Doppelhelix aussehen muss. Erst dieses Prinzip, dass jeder DNA-Strang die Negativform seines Partnerstrangs ist, erlaubt es, die Struktur zu kopieren, ohne dass sie dabei zerstört wird oder Information verloren geht. Das erkannten schon Watson und Crick. „Es ist unserer Aufmerksamkeit nicht entgangen, dass das spezifische Paaren, das wir postuliert haben, einen möglichen Kopiermechanismus für das genetische Material beinhaltet”, schrieben sie – die wohl größte Untertreibung britischen Stils in der Wissenschaftsgeschichte.
Den Beweis für den Kopiermechanismus konnten die beiden Forscher indes nicht führen. Das blieb Matthew Meselson und Franklin Stahl mit ihrem „schönsten biologischen Experiment” vorbehalten, wie der letztjährige Nobelpreisträger Sydney Brenner kommentierte. Die beiden Biologen demonstrierten 1957, dass sich die Doppelhelix bei der Replikation wie ein Reißverschluss öffnet. Dabei bleibt jeder der beiden DNA-Stränge intakt und dient als Schablone für die Synthese eines neuen, komplementären DNA-Strangs. So entstehen zwei Doppelspiralen, die beide jeweils aus einem alten und einem neu produzierten DNA-Strang bestehen. Bei der Zellteilung erhält jede Tochterzelle eine solche gemischte Doppelhelix, und es steckt nicht etwa, wie man auch hätte annehmen können, eine vollständig neue DNA-Doppelhelix in der Tochterzelle und ein altes Molekül in der Elternzelle.
Heute kann man sich nur schwer vorstellen, dass die Forscher lange Zeit an dieser genialen Erfindung der Natur zweifelten. Und das nur, weil sie sich nicht erklären konnten, wie die Doppelhelix es schafft, sich für den Verdopplungsvorgang zu entspiralisieren – eine Leistung, den eine ganze Kompanie verschiedener Proteine vollbringt, wie Forscher später entdeckten. Nach 1953 nahm die Molekularbiologie einen rasanten Verlauf. Zunächst fragten sich die Forscher, wie aus der in der DNA des Zellkerns gespeicherten Information ein Protein werden kann – ein Vorgang, der außerhalb des Zellkern stattfindet. Und sie wunderten sich, wie die Bausteine der Proteine, die Aminosäuren, in der Basenabfolge der DNA kodiert sein können. Außerdem: Wie sollten die Bauanweisungen für Proteine – die Gene – aussehen, wo sollte ihr Anfang, wo ihr Ende sein? Sind Gene überlappend oder nacheinander in der DNA abgelegt? Fragen über Fragen – und doch wurden sie fast alle in nicht einmal zehn Jahren Molekularbiologie gelöst. Forscher identifizierten
•die Boten-RNA, die DNA-Blaupause, die aus dem Zellkern in die Zellflüssigkeit wandert und dort bei der Protein-Synthese als Bauanleitung dient,
•die tRNA (transfer-RNA), die die jeweils benötigten Aminosäuren für die Proteinherstellung liefert und
•den genetischen Code.
Schon 1954 hatte der russische Physiker George Gamow postuliert, dass die DNA einen Code haben müsse. Gemeinsam mit Francis Crick entwickelte er die Idee, dass Kombinationen von jeweils drei Basen für je eine Aminosäure stehen könnten. So waren 43, also 64 verschiedene Dreierkombinationen möglich, die so genannten Codons. 1965 schließlich kannte man die Bedeutung sämtlicher Codons. Keines ist ungenutzt:
•60 Codons programmieren Aminosäuren, wobei manche Aminosäuren durch mehrere Codons verschlüsselt sind, andere nur durch eines.
•Die übrigen 4 Codons entpuppten sich als ein Start- und drei Stoppsignale, die Anfang und Ende eines Gens angeben.
Auf Basis ihrer neuen Daten formulierten die Wissenschaftler bald eine These, die noch heute als das „zentrale Dogma der Genetik” in den Lehrbüchern steht: „Ein Gen macht eine Boten-RNA, eine Boten-RNA macht ein Protein.” Aber diese Vorstellung war, wie sich mit den Jahren herausstellte, zu einfach. Vor allem in den Genomen höherer Organismen fanden die Forscher etliche Kuriositäten:
•im Genom herumspringende Gene, •Gene, die sich zigfach wiederholen und
•Gene, deren codierende Teile – von den Forschern Exons genannt – immer wieder von nicht codierenden Sequenzen – den Introns – unterbrochen werden. Zwar produziert die gesamte Gen-Sequenz von Anfang bis Ende eine Boten-RNA, doch aus ihr werden die Introns herausgeschnitten.
Bis zu diesen Erkenntnissen hatten die Wissenschaftler noch einen weiten Weg vor sich, der Ende der sechziger Jahre mit der Entdeckung der Restriktions-Enyzme durch den Schweizer Werner Arber begann. Diese Enzyme arbeiten wie molekulare DNA-Scheren. Sie erkennen bestimmte Sequenzen der DNA und spalten sie an dieser Stelle. Mithilfe dieser Enzyme war es möglich, die DNA gezielt zu schneiden, sie neu zu kombinieren, sie in Bakterien zu stecken und zu schauen, wie die Mikroben darauf reagieren. Die Eigenschaften von Organismen waren manipulierbar geworden, die Gentechnik wurde möglich.
Kaum hatten die Wissenschaftler 1972 die ersten künstlich zusammengesetzten DNA-Moleküle aus Genen verschiedener Organismen erschaffen, und sie bald darauf in Bakterien zum Arbeiten gebracht, sahen sie nicht nur die enormen Möglichkeiten der neuen Gentechnik, sondern sie erkannten sehr wohl auch deren potenzielle Gefährlichkeit. Gerade hatten sie herausgefunden, dass einige Viren Gene enthalten, die bei Tieren und Menschen Krebs hervorrufen können – was würde passieren, wenn ein solches Gen in ein Bakterium geriet, das sich beim Menschen wohl fühlte und vermehrte? Nach vielerlei Diskussionen plädierte eine Gruppe von Forschern auf einer Konferenz im kalifornischen Asilomar für ein Moratorium. Dieser seltene Akt der Selbstbeschränkung führte dazu, dass künstlich zusammengesetzte DNA in den USA für lange Zeit in Hochsicherheitslabors verbannt wurde. „Wir hatten viele, teils sehr hitzige Diskussionen. Es war eine wirklich verrückte Zeit”, erinnert sich Hans Lehrach, Professor am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin. Der gebürtige Österreicher, heute einer der renommiertesten Genomforscher, arbeitete damals in Harvard. Weil es fast keine Hochsicherheitslabors in den USA gab, war das Arbeiten mit DNA dort kaum möglich. Also gingen viele Forscher nach Europa. Lehrach erinnert sich: „Als wir in Harvard mit viel Geld endlich das Labor aufgebaut hatten, lockerten 1978 die staatlichen Gesundheitsbehörden die harschen Regeln. Das teure Speziallabor nutzten wir dann halt als Fahrradgarage.”
In den letzten 20 Jahren ist durch die DNA-Forschung Unglaubliches geschehen: Wissenschaftler haben nicht nur gelernt, genetisch veränderte Bakterien herzustellen, sondern auch neue Pflanzen und Tiere mit veränderten Genen geschaffen. Diese Organismen halfen, biologische und medizinische Rätsel zu lösen, und sie entwickelten sich zu einem bedeutenden Wirtschaftsfaktor. 1976 wurde mit Genentech die erste Firma gegründet, die ihr Geld mit Gentechnik verdiente – heute gibt es Tausende solcher Firmen. Schon 1977 berichtete Genentech, man habe dort das erste menschliche Protein in Bakterien produziert: Somatostatin, ein Protein, das Wachstumshormone hemmt. Das Zeitalter der industriellen Gentechnik hatte begonnen. Heute hilft gentechnisch produziertes Humaninsulin täglich Hunderttausenden von Diabetikern. Auch in die Landwirtschaft ist die Gentechnik vorgedrungen. Obwohl die Diskussion, ob gentechnisch veränderte Kulturpflanzen ökologisch harmlos sind, nach wie vor intensiv geführt wird und in Europa restriktive Gesetze den Handel mit solchen Pflanzen und daraus gewonnenen Lebensmitteln eng begrenzen, wachsen auf dem amerikanischen Kontinent gentechnisch veränderte Mais-, Soja- und Rapspflanzen auf Millionen Hektar Ackerland.
Die neunziger Jahre schließlich waren die Zeit der Entwicklung neuer Technologien, der Automatisierung, der Genomforschung und der medizinischen Molekularbiologie. Geradezu inflationär erschienen die Berichte von Genen, die Erbkrankheiten verursachen, oder mit Volkskrankheiten wie Diabetes, Bluthochdruck oder Fettleibigkeit zu tun haben. Bislang hat man dieses Wissen vor allem für bessere Diagnosemethoden genutzt, zum Beispiel zur Erkennung von Erbkrankheiten. Mit neuen Therapien wird innerhalb der nächsten Jahrzehnte gerechnet.
Vor gut zehn Jahren konnte man noch problemlos mehrere Doktorarbeiten mit der Isolierung, Sequenzierung und Funktionsanalyse eines einzigen Gens füllen. Heute lässt sich mithilfe von Biochips nicht nur die Funktion eines Gens, sondern die von Tausenden Genen in einem Experiment testen. Und die Sequenzierung ganzer Genome von Mikroben dauern dank Automaten und neuer Software nur wenige Tage. Zwar lässt sich aus den Genomsequenzen nicht unmittelbar verstehen, wie sich ein Organismus entwickelt oder wie er funktioniert. Aber dennoch ist ihre Kenntnis sehr nützlich. Als man die Sequenzen verwandter Organismen verglich, kam beispielsweise heraus, dass sich daraus der Ablauf der Evolution ablesen lässt.
Die DNA ist ein Verwandtschaftsarchiv: Ähnlichkeiten und Unterschiede der Erbinformation spiegeln nicht nur die Verwandtschaft zweier Individuen wider, sondern auch die verschiedener Arten. Schon 1949 prognostizierte der Genforscher Max Delbrück mit enormer Weitsicht: „Jede lebende Zelle trägt die Erfahrungen aus Experimenten in sich, die ihre Vorfahren während einer Milliarde Jahre gemacht haben.”
Heute hat die DNA-Forschung ihren Platz in der Evolutionsbiologie gefunden. Und nicht nur dort: Auch in der Forensik und der Kriminalistik spielt sie eine Rolle, in der Paläobiologie und der Entwicklungsbiologie, ja selbst in der Nano- und Computertechnologie. •Beispiel Identifizierung: Winzige Unterschiede in der DNA verschiedener Menschen sind so individuell wie ein Fingerabdruck. Diesen genetischen Fingerabdruck entdeckte der Brite Sir Alec Jeffreys. Er erntete mit seinem Fund nicht nur wissenschaftliche Meriten, sondern auch den Adelstitel. Die DNA-Muster sind vielfältig verwendbar: Mit ihnen lässt sich die Elternschaft feststellen, man kann damit kriminelle Täter überführen, und sie lässt sich sogar zur Durchsetzung von Menschenrechten einsetzen. So brachte eine nachträgliche Analyse von DNA-Spuren über 100 in den USA inhaftierten, zu Unrecht verurteilten Menschen die Freiheit – viele davon entkamen dem Todestrakt. Und in Argentinien konnten 50 „Großmütter der Plaza de Mayo” endlich ihre lange vermissten Enkelkinder in die Arme schließen. Die Kinder waren unrechtmäßig zur Adoption freigegeben oder an hohe Militärs verteilt worden, nachdem Schergen des damals herrschenden Militärregimes deren Mütter umgebracht hatten. Die Molekularbiologin Marie-Claire King hatte mit einigen Kollegen die DNA-Profile der Großeltern mit denen der Kinder verglichen. Heute untersuchen DNA-Forensiker Leichen aus den Massengräber von Bosnien und Guatemala, um deren Identität herauszufinden. •Beispiel Rechnen: Leonard Adleman hatte 1994 die gesamte Forscherwelt überrascht: Er hatte mit DNA gerechnet, indem er die Prinzipien der Basenpaarung für mathematische Probleme verwendete.
„DNA-Computing”, wie es neudeutsch heißt, ist kompliziert und bis zur Entwicklung von DNA-Rechenmaschinen ist sicher noch immens viel zu tun. Aber selbst elementare biologische Prozesse wie die Vervielfältigung der DNA und die Regulation der Proteinsynthese sind nicht vollends erforscht. Selbst die Struktur unserer Chromosomen birgt noch Geheimnisse.
50 Jahre nach ihrer Entdeckung steht die Doppel-helix nach wie vor im Zentrum der öffentlichen Aufmerksamkeit. Während schon unzählige Abenteurer auf dem höchsten Berg der Erde herumgelaufen sind, sich über den Playboy keine(r) mehr aufregt und man sich an Stalin oder Churchill nur selten erinnert, ist die Doppel-helix mehr denn je präsent. Nicht nur in der Wissenschaft, sondern auch in Kunst und Wirtschaft und sogar in der Politik – wenigstens in Großbritannien und den USA.
Deutsche Politiker feiern allerdings kein DNA-Jubiläum. Hans Lehrach wundert das nicht: „Deutsche Forscher haben zwar einen Teil des menschlichen Genoms entschlüsselt, aber als Clinton und Blair das Ergebnis dieser internationalen Gemeinschaftsarbeit öffentlich verkündeten, war der deutsche Kanzler auch nicht mit dabei.”
KOMPAKT:
• Vor 50 Jahren entdeckten im englischen Cambridge Francis Crick, James Watson, Rosalind Franklin und Maurice Wilkins, wie die DNA, das größte Molekül der Welt, aussieht.
• Die Theorie der DNA-Doppelhelix war anfangs umstritten, begeisterte aber bald viele Wissenschaftler.
• Mit der Entschlüsselung der DNA-Struktur fiel der Startschuss für die moderne Molekularbiologie und damit für die kommerzielle Nutzung der Erbinformation.
Karin Hollricher
