Ein ganz normaler Tag in einer sehr speziellen Klinik. Wie an jedem anderen Tag warten viele kleine Patienten darauf, gründlich untersucht zu werden. Dazu gehört die gerade einmal drei Monate alte Mickey. Sie muß zur Blutabnahme. Das ist für sie ein bißchen zu aufregend, deshalb bekommt sie ein Beruhigungsmittel. Dann heißt es: Urin lassen. Ein Arzt nach dem anderen kommt und untersucht die Kleine – nicht nur auf Herz und Nieren. Alles in Ordnung mit ihren rehbraunen Kulleraugen? Kann sie gut hören? Wie steht’s um Haltung und Knochenbau? Zum Schluß rücken gar noch Gehirnspezialisten aus der Psychiatrie an. Ist Mickey völlig normal und gesund, dann hat sie Pech, denn in dieser Klinik ist die Welt verkehrt herum. Patienten, die gesund und deshalb keine sind, werden hier nicht alt. Sie treten unnatürlich schnell den Gang alles Irdischen an. Fällt den Doktoren aber irgend etwas auf, und sei es nur, daß Mickey einen dunkleren Teint als ihre Geschwister oder einen krummen Daumen hat, dann darf sie bleiben, hier im Reich von Prof. Rudi Balling und seinen Kollegen. Denn die Doktoren sind nicht Ärzte, sondern Forscher. Und ihre Patienten gehen nicht auf zwei Beinen, sondern huschen auf vier Pfoten. Es sind Mäuse. Die possierlichen Nager leben im „ Mäusekrankenhaus”, wie Balling das Tierhaus auf dem Gelände des Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit (GSF) im Norden von München gerne nennt. 4500 „Betten” hat dieses Krankenhaus: durchsichtige, mit Streu ausgelegte Plexiglasbox. Sie bieten Platz für über 20000 Mäuse. Kranke Mäuse sollen Modell stehen für kranke Menschen. Sie sollen helfen herauszufinden, wie Krankheiten entstehen, voranschreiten und – das Wichtigste – wie man sie therapieren kann. Daß ausgerechnet die grauen Feld- und Hausbewohner zu Stars in den biomedizinischen Labors avancierten, liegt an ihrer frappierenden Ähnlichkeit mit uns Zweibeinern. Denn Mäuse sind genetisch gesehen fast Menschen. 95 Prozent ihrer Gene sind mit den unseren identisch. „Für fast jedes menschliche Gen gibt es ein entsprechendes bei der Maus”, konstatierte im amerikanischen Wissenschaftsmagazin Science der Genomexperte Stephen O’Brien, Direktor des National Cancer Institute im US-amerikanischen Frederick. Biologen wie Mediziner haben unsere Gene und die der kleinen Nagetiere ins Visier genommen, weil die meisten Krankheiten, so glaubt man heute, genetische Ursachen haben. Von über 4000 Krankheiten weiß man es bestimmt. Doch nur wenige Krankheitsgene konnten bisher identifiziert werden. Das erste war ein Gen, das die tödliche Gehirnerkrankung Chorea-Huntington auslöst. Weitere sind die Gene für zystische Fibrose, verschiedene Bluterkrankheiten und schwere Immunschwächen. All diese im Volksmund als „Erbkrankheiten” bezeichneten Erkrankungen resultieren aus jeweils einem defekten Gen und sind relativ selten.
Weitaus mehr Menschen leiden an Erkrankungen wie Bluthochdruck, Arteriosklerose, Krebs oder Schizophrenie. Sie entstehen durch die Wechselwirkung mehrerer, heute noch weitgehend unbekannter Gene, oft in Kombination mit Umwelteinflüssen. Beispiel: Krebs. Die Keimzelle eines Tumors ist meist eine sich ungebremst vermehrende Zelle. In ihr sind in der Regel mehrere Gene ausgefallen, die normalerweise das Wachstum der Zelle kontrollieren. Umwelteinflüsse wie Zigarettenrauch, radioaktive Strahlung oder giftige Chemikalien können diese Kontroll-Gene irreversibel schädigen – und damit steigt die Wahrscheinlichkeit, einen Tumor zu bekommen. Außerdem gibt es noch Krebsrisiko-Gene, die von den Eltern auf die Nachkommen übertragen werden, wie beispielsweise bei bestimmten Brustkrebsformen. Das Zusammenspiel dieser Gene untereinander und mit Umweltfaktoren wollen die Forscher simulieren. „Da Maus und Mensch sich genetisch sehr ähnlich sind, können Krankheiten, deren Ursachen in den Genen liegen, auch bei beiden Spezies mit gleichen oder zumindest ähnlichen Symptomen vorkommen”, argumentiert Mausgenetiker Balling. Beispiel: die Splotch-Maus. Sie ist eine Mutante, die 1947 urplötzlich in einer Mauszucht auftauchte. Ein weißer Fleck auf dem Bauch verriet, daß mit ihr irgend etwas nicht stimmte. Wie sich herausstellte, hatte sie einen Herzfehler. „Heute wissen wir, daß die Splotch-Maus einen Defekt im Pax3-Gen trägt. Dieses Gen, das zu einer Gruppe von etwa zehn ähnlichen Genen gehört, steuert die Entwicklung der Tiere”, berichtet Balling, der mit eben diesem Gen vor rund zehn Jahren selber gearbeitet hat. Kurz darauf wurde das menschliche Pax3-Gen identifiziert und man stellte fest, daß Fehler darin zum Waardenburg-Syndrom führen. Waardenburg-Patienten sind taub, haben Herzprobleme, unterschiedliche Augenfarben und tragen oft eine weiße Locke im Haar. Seine Befunde mit den Pax-Genen waren für Balling der Auslöser, um mit seinem GSF-Kollegen Martin Hrabé de Angelis und Prof. Eckhart Wolf vom Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität in München ein gemeinsames Projekt zu starten und systematisch Mausmodelle für menschliche Krankheiten herzustellen. Von Natur aus treten krankmachende Mutationen wie bei der Splotch-Maus oder den Waardenburg-Patienten nur sehr selten auf. Das ist ein Glück für uns Menschen, aber Pech für die Forscher. Sie brauchen möglichst viele Tiere mit Gen-Defekten. Deshalb müssen sie der Natur ein bißchen nachhelfen. Mit einer Harnstoffverbindung namens ENU (Ethylnitrosoharnstoff) machen sie sich ihre Patienten selber. ENU ist ein starkes Mutagen, das einzelne Bausteine im Erbgut verändert. Gelangt ENU in die Hoden von Mausböcken, produzieren diese fortan viele Spermien mit defektem Erbgut und geben es an ihre Nachkommen weiter. An diesen Tieren können die Forscher testen, ob interessante Mutationen entstanden sind.
Die Mausgenetiker fanden Tiere mit Knick- und Ringelschwänzen, vorzeitigem Haarausfall, überzähligen Zehen, langen Krallen, Glubschaugen, veränderter Fell-, Haut- und Zahnschmelzfarbe, Fettleibigkeit und vielem mehr. Labors verschiedener Münchner Kliniken analysierten Blut und Urin der Tiere, um biochemische Defekte zu entdecken. Die Ärzte fanden Veränderungen beim Cholesterinspiegel, bei den Enzymen des Stoffwechsels oder in der Menge der verschiedenen Immunzellen. Mitarbeiter des Münchner Max-Planck-Instituts für Psychiatrie untersuchen, ob die Vierbeiner sich seltsam verhalten. Die auffälligen Vierbeiner dürfen sich dann mit ausgewählten Partnern vermehren, in der Hoffnung, daß auch ihr Nachwuchs die Veränderungen in sich trägt. Denn nur, wenn sich die neue Eigenschaft auch vererbt, sind die Forscher überzeugt, daß deren Ursache in den Genen liegt. „200 Mutanten haben wir bisher sicher identifiziert”, berichtet Hrabé de Angelis. Mit einer solchen Mutante haben die Forscher den ersten Schritt auf ihr Ziel, die Ursachen von Humanerkrankungen und Therapien zu finden, hinter sich. Nun gilt es herauszufinden, welches der schätzungsweise 140000 Maus-Gene fehlerhaft und daher für die Symptome beim Mauspatienten verantwortlich ist. Mit der Sequenz des betreffenden Maus-Gens als Vorlage können sich die Forscher dann auf die Suche nach den menschlichen Pendants begeben. Das wird im Laufe dieses Jahres leichter als bisher werden, denn bald soll das gesamte menschliche Genom sequenziert und in Datenbanken gespeichert sein (siehe bild der wissenschaft 2/2000 „Endspurt der Genetiker”). Anschließend sind die klinischen Forscher am Zug. Sie müssen Patienten mit gleichen oder ähnlichen Symptomen wie die der Nager suchen und dann an den Modellmäusen Therapien entwickeln. Dazu müssen die Forscher verstehen, welche biologische Rolle die jeweiligen Gene in unserem Körper spielen. Bei der Lösung dieses kniffeligen Problems helfen abermals unsere genetischen Doppelgänger. In diesem Fall sind es gezielt genetisch veränderte Tiere. Sie tragen entweder ein zusätzliches Gen (transgen) oder ein Gen zuwenig (knock-out) in ihrem Erbgut.
Die erste transgene Maus kam 1982 zur Welt. Sie wuchs zu enormer Größe heran, weil sie das Gen für ein Wachstumshormon der Ratte trug. Diese Methode war bereits ein wichtiger Fortschritt für die Mausforscher. Die Revolution der Mausforschung aber fand 1989 im Labor des US-Forschers Mario Capecchi statt. Er kreierte die Knock-out-Mäuse. Heute ist die Methode so weit ausgereift, daß man mit einem gentechnischen Schlag ausgewählte Gene nicht nur gezielt ausschalten, sondern auch verändern kann. So kann man beobachten, welche biologischen Auswirkungen die Veränderung eines speziellen Gens hat – und das funktioniert bisher nur bei Mäusen, und bei keinem anderen Säugetier. Ein Beispiel von Balling-Mitarbeitern: Mäuse, bei denen das Pax9-Gen zerstört wurde, haben sechs statt fünf Zehen, keinen Thymus, keine Zähne, dafür eine Gaumenspalte. Die Pointe, so erzählt Balling, sei, daß „jetzt US-Forscher Patienten mit Pax9-Defekten gefunden haben – denen fehlen die Backenzähne”. Fast wöchentlich präsentieren weltweit Forscher neue Gentech-Mäuse, von denen nicht wenige Schlagzeilen machen. Etwa die Methusalem-Maus, die ein Drittel älter wird als ihre Artgenossen. Dazu kommen Tiere, die weniger ängstlich, intelligenter oder geselliger sind. Andere werden durch den gentechnischen Eingriff monogam, immun gegen oder besonders anfällig für Krebs, neigen zu Fettsucht, sind muskulöser oder erkranken an Arthritis. Nagermutanten leiden an tierischen Phobien oder Depressionen. Das Jackson Labor, eine weltweit einmalige Mäuse-Zucht-Fabrik in den USA, kürt jeden Monat ein im „Hinblick auf die Erforschung von Krankheiten ungewöhnlich interessantes Tiermodell”. Die Tiermodelle sind heiß begehrt bei Biomedizinern – und viel Geld wert in der Welt der Pharmaforschung. Biomedizinische Forschung ohne Mäuse ist heute nicht mehr vorstellbar. Deshalb hat das angesehene Fachblatt Nature die neunziger Jahre zum „Jahrzehnt der Mäuse” gekürt. Auf diese Ehre würden die Vierbeiner sicher gerne verzichten, wenn sie nur könnten. Zehntausend Tiere jährlich brauchen die Wissenschaftler in München alleine für ihre Rasterfahndung nach den Modellnagern. Aber nur zwei Prozent der Kinder eines ENU-Mausbocks zeigen die begehrten sogenannten Phänotype.
Ü ber 20000 Tiere haben die Forscher in München bisher begutachtet – und Hunderte weitere für die Testkreuzungen gebraucht. Angesichts solcher Zahlen zucken selbst Menschen zusammen, die Tierversuche nicht kategorisch ablehnen. Tierversuche im Dienste der Medizin? „Ich stehe zu Versuchen mit Mäusen, solange sie Sinn machen und helfen, Krankheiten zu bekämpfen”, sagt Balling – nicht leichthin, nicht spontan, eher nachdenklich. Und nach einer Pause: „Mit Primaten könnte ich mir so ein Projekt nicht vorstellen. Das ist mir unheimlich, weil wir uns so ähnlich sind und wir so wenig über die Menschenaffen wissen. Aber wo ziehen wir die Grenze, welcher Versuch mit welchen Tieren wissenschaftlich und ethisch gerechtfertigt ist?” Neben den ethischen Vorbehalten gegen Tierversuche gibt es auch wissenschaftliche Gründe, sie behutsam und penibel zu planen. So spektakulär und nützlich viele Experimente mit Mäusen sein mögen – die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu genießen. Erstens sind nicht alle Ergebnisse von Mus musculus auf Homo sapiens übertragbar. Ein trauriges Beispiel dafür ist die Geschichte vom Contergan. Das Medikament, das vor über 40 Jahren als Schlafmittel auf den Markt kam, war zuvor an Mäusen getestet worden. Den Tieren schadete es nicht – sehr wohl aber den Menschen. Erst jetzt gibt es Hinweise darauf, wie es den Mäusen, aber etwa nicht den Menschen oder Kaninchen gelingt, den Wirkstoff zu „entgiften” .
Zweitens ist Maus nicht gleich Maus. Manche Mausstämme sind resistenter gegen schädliche Strahlung, andere reagieren empfindlicher auf Medikamente. Erst kürzlich fand man heraus, daß auch das weibliche Hormon Östrogen die Spermaproduktion bei verschiedenen Stämmen, die routinemäßig in den Labors eingesetzt werden, unterschiedlich stark beeinflußt. Aber ausgerechnet die robusten Mäusestämme wurden bisher am meisten eingesetzt, um den Einfluß östrogenähnlicher Substanzen auf die Fruchtbarkeit von Männern zu testen. Und drittens ist der Experimentator selber ein nicht zu unterschätzender Störfaktor, wie unlängst John Crabbe von der University in Portland (USA) überrascht feststellte. Verschiedene Verhaltensforscher hatten mit Mäusen gleicher Herkunft in drei unterschiedlichen Labors der USA die gleichen Tests durchgeführt – und kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Trotz dieser Vorbehalte ist Balling von seinem Konzept überzeugt. „Wir haben Tiere mit geschwollenen Füßen, die vielleicht an einer Art Arthritis leiden. Andere Mäuse mit erhöhten Mengen an bestimmten Antikörpern könnten für die Allergieforschung interessant sein.” Aber warum sollten sich Mediziner oder Pharmazeuten für Mäuse mit Knickschwänzen begeistern? Menschen fehlt ja das betreffende Körperteil. „Hier sind vielleicht Gene im Spiel, die wichtige Abläufe bei der embryonalen Knochenbildung steuern”, vermutet Balling. Seine persönlichen Favoriten sind jedoch die Vierbeiner mit den trüben Augen. Diese Mäuse leiden an Grauem Star. „Bei Menschen ist das eine wahre Volkskrankheit”, sagt Balling. „An diesen Tieren können wir das Frühstadium dieses Leidens erforschen und so Menschen eine Operation ersparen.” Ballings Kollegen Jack Favor und Jochen Graw, beide an der GSF, haben bereits zehn Gene identifiziert, die etwas mit der Entstehung der Krankheit zu tun haben können. Inzwischen hat das Münchner Mäusekrankenhaus Schule gemacht. Dabei hätten ihn seine Kollegen in Amerika erst einmal ausgelacht, als er seine Ideen präsentierte, erinnert sich Balling. Damals mag ihn das geärgert haben, heute schmunzelt er darüber. „Als wir unsere ersten Mäusepatienten präsentieren konnten, wurden die Kollegen hellhörig. Und dann brach bei ihnen das ,Me-too‘-Fieber aus.” Heute gibt es in Großbritannien ein ähnliches Forschungszentrum, und in Amerika wurden gleich drei gegründet, jeweils mit einem etwas anderen Fokus. Verglichen mit dem US-Projekt sind die Münchner allerdings finanziell knapp ausgestattet. Es reiche, so Balling, nur für preiswerte Tests. Die teuren Untersuchungen – etwa auf Osteoporose oder pathologische Veränderungen an den Nerven – macht deshalb die Firma Ingenium, die Balling mit drei Partnern gegründet hat. Details behält er lieber für sich, denn die vierbeinigen Ingeniummäuse sollen einmal an die Biotech-Industrie verkauft werden und dann viereckige, knisternde „Mäuse” produzieren. Nicht im Labor, sondern auf dem Konto, versteht sich. Den Traum vom Mäusemillionär findet Balling bei aller Liebe zur Forschung nicht unattraktiv.
100 Jahre Mausgeschichten
um 1900 Die Mauszüchterin Abbie Lathrop sammelt und beobachtet Tanzmäuse. Erst viel später findet man heraus, daß hinter dem Zwang, sich ständig im Kreis drehen zu müssen, ein genetisch bestimmter Innenohrdefekt steckt.
1905 Mit der gelben fetten „Agouti-Maus” wird erstmals bewiesen, daß die Mendelschen Vererbungsgesetze nicht nur für Erbsen, sondern auch für Säugetiere gelten. Agouti wird die Marilyn Monroe der Mausgenetiker – nicht so schön, aber genauso berühmt.
1916 Transplantationsversuche mit Tanzmäusen helfen den Forschern, die Abstoßungsreaktionen bei Organver- pflanzungen zu erforschen.
1980 US-Forscher erfinden die SCID-Maus, bei der das Immunsystem vollständig lahmgelegt ist. Sie wird zu einem der besten Tiermodelle, um die Biologie der Immunabwehr zu studieren. Später wird aus ihr die erste Aids-Maus entwickelt.
1982 In den USA wird die erste transgene Maus gefeiert. Das Tier wird riesig groß, weil es das Gen für ein Wachstumshormon einer Ratte trägt. Die Maus ebnete den Weg für die Entwicklung einer Hormontherapie für kleinwüchsige Menschen.
1984 Harvard-Forscher kreieren die Onko-Maus, die leicht Tumore entwickelt, weil ihr ein Krebsgen eingesetzt wurde. Die Onko-Maus ist das erste gentechnisch veränderte Tier, das patentiert wird.
1989 Die erste Knockout-Maus, bei der gezielt ein Gen ausgeschaltet wurde, kommt in den USA auf die Welt. Die Knock-out-Technologie revolutioniert die Mäuseforschung, denn jedes beliebige Gen im Mausgenom kann ausgeschaltet, ersetzt oder verändert werden.
Mitte der 90er Jahre Mit den schon seit langem bekannten Mutanten „Obese” und „Diabetes” startet die Biotech-Industrie in das Mausgeschäft. Mit diesen und anderen fetten Mäusen sollen die Ursachen von Fettsucht und Diabetes erforscht werden. „Obese” fehlt das Hormon Leptin, bei „Diabetes” ist der Leptin-Rezeptor defekt. Diese Moleküle regeln die Balance zwischen Futteraufnahme und Energiebedarf.
Karin Hollricher
