Systembiologen wollen die Vielfalt und Leistungsfähigkeit des Lebens umfassend verstehen. Die Baden- Württemberg Stiftung hat ihnen ein Haus gegeben: das Bioquant-Gebäude in Heidelberg.
Auch die Wissenschaft lebt von schönen Geschichten. Prof. Jürgen Wolfrum erzählt besonders gern die der Gebrüder Ruska aus Heidelberg, der eine Mediziner, der andere Physiker. Der Mediziner Helmut interessierte sich für Viren, die er gerne einmal zu Gesicht bekommen wollte. Doch die Auflösung seines Mikroskops reichte nicht aus, um die ultrakleinen Krankmacher sichtbar zu machen. Sein Bruder Ernst baute ihm daraufhin das Elektronenmikroskop, was dem Physiker später den Nobelpreis einbrachte. Die Geschichte der Gebrüder Helmut und Ernst Ruska, erklärt Wolfrum, zeige exemplarisch dreierlei: den Erfolg fachübergreifenden Arbeitens, den Beitrag, den Physik und Mathematik beisteuern können, um grundlegende Fragen der Lebenswissenschaften zu lösen, und die Bedeutung von persönlicher Nähe und leichter Erreichbarkeit in angenehmer Arbeitsatmosphäre.
Alle drei Erfolgsgaranten sind im Bioquant-Gebäude, dem neuen Heidelberger „Zentrum für die quantitative Analyse molekularer und zellulärer Biosysteme”, unter einem Dach vereinigt. Hier arbeiten Physiker und Mediziner, Chemiker, Biochemiker, Informatiker und Mathematiker an dem gemeinsamen Ziel, die Vielfalt und Leistungsfähigkeit lebendiger Strukturen zu verstehen. „Systembiologie” nennt sich die neue, betont interdisziplinäre Richtung der molekularen Lebenswissenschaften. Und das erklärte Programm der Systembiologen ist der unverstellte Blick auf das Ganze. Jürgen Wolfrum ist einer der Gründungsdirektoren des Hauses, dessen Bau die Baden-Württemberg Stiftung mit 26 Millionen Euro förderte.
Das Leben verstehen – das wollten Biologen schon immer. So vielfältig wie ihr Forschungsgegenstand sind die biologischen Disziplinen, die sich des großen Ziels annehmen. Neu an der systembiologischen Annäherungsweise an die Geheimnisse des Lebens ist das konsequente Miteinbeziehen der Mathematik, die bislang nicht gerade als unverzichtbares Werkzeug der biologischen Forschung galt. Wolfrum, von Haus aus Physiker, beschreibt die mathematisch aufgerüstete Arbeitsweise der Systembiologen so: Die in klassischen Experimenten, ob nun im Reagenzglas („in vitro”) oder im lebenden Organismus („in vivo”), gewonnenen Daten und Gesetzmäßigkeiten werden in mathematische Modelle übersetzt. Diese Modelle bilden die Grundlage, um biologische Vorgänge im Computer („in silico”) zu simulieren.
Unterstützt vom Computer lassen sich dann beispielsweise einzelne Versuchsbedingungen verändern und Ergebnisse vorhersagen. Diese Vorhersagen wiederum überprüfen die Forscher erneut im Experiment, die Resultate fließen wieder in mathematische Modelle ein – und ein neuer Verbesserungszyklus beginnt. „Dieser Kreislauf”, betont Wolfrum, „ist der Kern unseres Vorhabens.” Nur auf diese sich stetig rückversichernde Weise könne man sich an ein Verständnis biologischer Prozesse – so, wie sie sich im Organismus tatsächlich abspielen – herantasten, ohne dabei „das Ganze” aus den Augen zu verlieren.
Bislang wurde die naturwissenschaftliche Forschung von einem reduktionistischen Ansatz beherrscht, der Einzelteile und Einzelprozesse erforschte. „Dies kann der zusammenhängenden Natur biologischer Phänomene nicht gerecht werden”, meint auch Prof. Roland Eils, der zweite Gründungsdirektor von Bioquant. Der Begriff Systembiologie spiegelt seines Erachtens nichts weniger als einen „Paradigmenwechsel in den Lebenswissenschaften” wider.
DIE DATEN-EXPLOSION
Roland Eils leitet im Bioquant-Netzwerk die Forschergruppe „ Intelligente bioinformatische Systeme”. Der Mathematiker und Informatiker baut gemeinsam mit seinen Mitarbeitern gerade eine der weltweit größten Anlagen zur Datenspeicherung in den Lebenswissenschaften auf. Noch vor wenigen Jahren, erläutert Eils, habe man danach gefragt, wie viele Mikroskope oder Sequenziermaschinen in einem Labor stehen. Heute wolle man wissen, welche Datenspeicher verfügbar sind, um die von experimentellen Forschern generierten Daten archivieren und auswerten zu können. Die Datenmengen, die aus der Entzifferung des menschlichen Erbguts und der Genome weiterer Organismen stammen, sind nur ein Beispiel dafür. „Die Datenspeicherung ist der derzeitige Flaschenhals lebenswissenschaftlicher Forschung”, unterstreicht Eils. Weil die technische Entwicklung unverändert rasch voranschreite, rechnet er mit explosiv zunehmenden Datenvolumina. Die Lebenswissenschaftler werden die bisherigen „ Weltmeister” in der Datengenerierung, die Teilchenphysiker, in den kommenden Jahren übertreffen, prophezeit Eils. Angesichts der bevorstehenden Datenfluten soll der Hochleistungsspeicher, der zurzeit im Bioquant-Zentrum in Partnerschaft mit IBM realisiert wird, eine Gesamtkapazität von zehn Petabyte haben. Das sind eine Milliarde Gigabyte. Zum Vergleich: ein iPhone der jüngsten Generation hat einen Speicher von 32 Gigabyte.
Zugute kommen soll der Hochleistungsdatenspeicher beispielsweise einem ehrgeizigen Projekt, an dem auch Roland Eils und seine Mitarbeiter beteiligt sind: der Entzifferung des sogenannten Krebsgenoms. Das Erbgut der beim Menschen am häufigsten vorkommenden Tumore wird derzeit in verschiedenen Laboratorien rund um den Globus Buchstabe für Buchstabe entziffert. Der Vergleich mit dem Erbgut nicht entarteter Zellen soll zeigen, welche genetischen Veränderungen aus einer gesunden Zelle eine bösartige, sich unkontrolliert teilende Krebszelle machen. Von diesen Erkenntnissen erhoffen sich Krebsforscher und ihre Patienten neue Ansatzpunkte für eine bessere Krebstherapie.
VIREN UND IHRE WIRTE
Im Mittelpunkt des Forschungsinteresses von Prof. Hans-Georg Kräusslich, Mediziner und dritter Gründungsdirektor von Bioquant, stehen Viren, auf deren Konto zahllose Menschenleiden gehen. Auch Kräusslich ist zuversichtlich, dass die neue systembiologische Betrachtung große Chancen eröffnet, um Infektionskrankheiten wie Aids, Hepatitis oder Grippe besser zu behandeln. „Im Gegensatz zu traditionellen Behandlungsstrategien, die auf das Virussystem selbst zielen”, erklärt Kräusslich, „konzentrieren wir uns auf das Wechselspiel zwischen Virus und Wirtszelle.”
Um das System „Virus und Opfer” besser zu verstehen, entwickeln die Bioquant-Wissenschaftler mathematische Modelle, die es beispielsweise ermöglichen, die Vermehrung der Viren im Inneren der Zelle und zugleich deren Immunantwort zu beschreiben. Je genauer der Wettlauf von Virusüberfall und Gegenwehr der Zelle nachgebildet werden kann, desto eindeutiger lassen sich neue Zielstrukturen für Wirkstoffe bestimmen, die den Infektionsprozess an seinen empfindlichsten Stellen unterbrechen können. Erste Moleküle, die sich als Angriffsziele für neue Medikamente eignen könnten, sind für die vom Hepatitis-C-Virus ausgelöste Leberentzündung bereits gefunden.
Die experimentellen Daten, die in die mathematischen Modellierungen einfließen, entstammen vor allem neuen bildgebenden Verfahren wie der hochauflösenden Fluoreszenzmikroskopie (STED-Mikrokopie), die etwa den Eintritt der Viren in die Zellen oder ihr Ausknospen sichtbar machen kann. „Die Mikroskopie und ihre Weiterentwicklung”, betont Jürgen Wolfrum, „ist unsere Spezialität hier.”
Ein Ziel der Bioquant-Forscher ist, das Auflösungsvermögen der klassischen Lichtmikroskopie mit technischen Verfeinerungen so zu verbessern, dass sie das der Elektronenmikroskopie erreicht – wodurch sich beide in idealer Weise ergänzen könnten. Daran arbeitet eine von Prof. Stefan Hell, dem Direktor des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen geleitete und im Bioquant-Zentrum ansässige Arbeitsgruppe „ Optische Nanoskopie”. Mit ihren neuen Mikroskopierarten können die Wissenschaftler bis in den Nanometerbereich der lebenden Zelle vordringen. Die von Dr. Dirk-Peter Herten geleitete „ Einzelmolekülgruppe” beobachtet mit ihren neuen mikroskopischen Techniken detailliert, wohin sich einzelne Proteine im Inneren der Zelle bewegen. Die grundsolide mikroskopische Basis findet sich sinnfällig im Untergeschoss des Bioquant-Gebäudes. Dort hält das „Nikon Imaging Center” die neuesten Mikroskope bereit. Nicht nur die Wissenschaftler von Bioquant, auch Forscher der umliegenden Heidelberger Institute nutzen die Mikroskope und lassen sich von den Leitern des Zentrums, Dr. Ulrike Engel und Professor Thomas Holstein, beraten.
Unmittelbar neben dem Haupthaus von Bioquant reckt sich Tag für Tag ein Turmbau weiter in die Höhe. „Das ist das Nebengebäude für das neue Kryo-Elektronenmikroskop”, erklärt Jürgen Wolfrum. Es funktioniert ähnlich wie die Computer-Tomographie in der Medizin: Aus vielen zweidimensionalen Bildern, die aus verschiedenen Richtungen aufgenommen wurden, wird mit Computerhilfe die dreidimensionale Gestalt des untersuchten Objektes rekonstruiert – nur eben im Nano-Maßstab. Weitere Elektronenmikroskope der neuen Generation werden folgen. Mit dieser Aufgabe betraut ist Rasmus Schröder, der eine eigens geschaffene Professur für Kryo-Elektronenmikroskopie im Exzellenz-Cluster „Zelluläre Netzwerke” innehat.
EPO UND SEIN REZEPTOR
Viele weitere Beispiele für die Arbeit der Systembiologen ließen sich anschließen, beispielsweise die von Ursula Klingmüller und Verena Becker. Die beiden Wissenschaftlerinnen konnten kürzlich anhand der Kombination experimenteller Daten mit mathematischen Modellen eindrucksvoll zeigen, wie es der Körper gewährleistet, dass er stets über ausreichende Mengen roter Blutkörperchen verfügt: Das dafür zuständige Hormon Erythropoetin (Epo) heftet sich an seinen Rezeptor auf einer blutbildenden Stammzelle. Beide Moleküle werden daraufhin in das Innere der Zelle aufgenommen. Das ist das Signal für die Zelle, ihre Oberfläche rasch mit weiteren Rezeptormolekülen zu bestücken, die als Vorrat in innerzellulären Lagern bereitstehen. Die Zelle wird dadurch in die Lage versetzt, zügig weitere Hormonmoleküle zu erkennen und bedarfsgerecht mit der Bildung roter Blutkörperchen zu reagieren.
Das Resultat wurde im hochrenommierten Fachblatt „Science” publiziert, wie Jürgen Wolfrum nicht ohne Stolz vermerkt. „Aber es ist doch nur ein einzelner verstandener Signalweg unter Zigtausenden von Signalwegen im System des Lebens.” Wolfrum ist sich gewiss, dass den Systembiologen noch unendlich viel Arbeit bevorsteht.
Ebenso gewiss ist sich der agile Seniorprofessor, dass sich die Arbeit lohnen wird. Auch das kann er mit einer Geschichte veranschaulichen, einer selbst erlebten: Als er als junger Physiker in der Verbrennungsforschung arbeitete und Vertretern der Autoindustrie vorschlug, ihre Motoren mithilfe berührungsfreier Laserdiagnostik sowie mathematischer Modelle und Simulationen zu verbessern, hätten die ihm entgegengehalten: „ Seit 100 Jahren baut man Motoren und ist bis jetzt sehr gut ohne diese Spielereien ausgekommen.” Heute kann kein moderner Spitzenmotor mehr ohne diese Werkzeuge gebaut werden. Mindestens 20 bis 30 Jahre Zeit, meint Wolfrum, brauche auch die noch junge Systembiologie, um mit handfesten Ergebnissen aufwarten zu können. Selbst die höchsten Türme fangen beim Fundament an. ■
von Claudia Eberhard-Metzger
