Der monoklonale Antikörper ist ein Hoffnungsträger der Krebsmedizin. Doch der Weg zum Erfolgsmedikament war reich an Höhenflügen und Rückschlägen.
Anfang der 1980er-Jahre ahnten John Mendelsohn und Gordon Sato noch nicht, welche Rolle ihre Erfindung einmal in der Krebsmedizin spielen würde. Beide waren Professoren an der University of California, San Diego – der eine für Medizin, der andere für Biologie. Die beiden hatten eine Idee: Sie wollten Krebszellen am Wachsen hindern, indem sie den Wachstumsbefehl an die Zellen abfingen.
Der epidermale Wachstumsfaktor EGF war 1962 als einer der ersten Wachstumsfaktoren entdeckt worden. Er bringt Zellen dazu, sich zu teilen, wenn er sich an eine Art Antenne auf der Zelloberfläche, den EGF-Rezeptor, anheftet (siehe Grafik „Wie Erbitux das Tumorwachstum bremst”). Bis zu zwei Millionen dieser Antennen ragen aus entarteten Zellen heraus – nicht bei allen Tumoren, aber doch immerhin bei einem Drittel aller Krebsarten, die Haut- oder Schleimhautzellen befallen: Krebs des Kopfes und Halses oder Tumore des Dickdarms, der Bauchspeicheldrüse, der Lunge oder der Brust. Normale Zellen begnügen sich mit einem Zehntel bis einem Hundertstel der Zahl an EGF-Rezeptoren. Wenn EGF der Schlüssel ist und der Rezeptor das Schloss, so die Überlegung von Mendelsohn und Sato, dann müsste eine Art Dichtungsmasse, die das Schloss verschließt, den Teilungsbefehl an die Krebszelle abhalten. Die „Dichtung” erhielt die Nummer „ 225″ und war ein Antikörper, der in einer Labormaus entstanden war. Das Team um Mendelsohn und Sato hatte Mäusen menschliche EGF-Rezeptoren aus Krebszellen gespritzt und gewartet, bis die Tiere Antikörper gegen das menschliche Eiweiß gebildet hatten.
„Zauberkugeln” gegen Krebs
Die Antikörper bildenden Zellen aus der Maus ließen sie anschließend mit Zellen aus einem menschlichen Knochenmark- tumor verschmelzen. Das Ergebnis waren Zellen, die sich unbegrenzt teilten und komplett identische, also monoklonale Antikörper herstellten. Das Team um Mendelsohn und Sato erzeugte Tausende solcher „Hybridomazellen”. Bei Hybridomazelle Nummer 225 wurden sie fündig: Die von ihr erzeugten Antikörper hefteten sich passgenau an den EGF-Rezeptor – und zwar so, dass die Wachstumsfaktoren sich nicht mehr anlagern konnten.
Monoklonale Antikörper wurden erstmals 1980 an einem Krebspatienten getestet. Die Hoffnung war groß, endlich die „ Zauberkugeln” gegen Krebs gefunden zu haben, von denen schon Paul Ehrlich (1854 bis 1915), der Begründer der Chemotherapie, geträumt hatte: Mit äußerster Präzision sollten sie nur Krebszellen treffen, gesunde Zellen aber verschonen. Herkömmliche Chemotherapien gegen Krebs mit Zytostatika, die das Zellwachstum hemmen, oder Strahlentherapien greifen auch gesundes Gewebe an und können Übelkeit, Erbrechen oder Haarausfall verursachen.
Das Neue an Mendelsohns und Satos Idee war, dass erstmals ein Antikörper eine Funktion in Krebszellen blockieren sollte – statt wie bis dahin nur das Immunsystem gegen den Krebs scharf zu machen. Heute beruhen fünf der etwa zwölf monoklonalen Krebsantikörper, die weltweit auf dem Markt sind, auf diesem Prinzip. In Ergänzung zu den komplex gebauten Antikörpern haben Pharmafirmen überdies kleine Moleküle entwickelt, die in der Zelle verhindern, dass Wachstumssignale weitergeleitet werden. So verfügen Mediziner über mehrere Stoppschilder, um den Vormarsch des Krebses aufzuhalten.
Zunächst hatten Mendelsohn und Sato Schwierigkeiten, Fördergelder für ihre bevorstehenden Tierversuche zu bekommen. „ Die Prüfer glaubten nicht, dass das Konzept funktionieren würde”, erklärt Mendelsohn. Sie befürchteten sogar, die Antikörper könnten für den Körper giftig sein, weil damit auch EGF-Rezeptoren, die auf normalen Zellen sitzen, angegriffen würden. „Als wir allerdings zeigen konnten, dass 225 den EGF-Rezeptor tatsächlich blockiert und in Mäusen verhindert, dass sich menschliche Krebszellen ausbreiten, war das Interesse an dem Konzept plötzlich groß”, berichtet der Wissenschaftler.
Doch es gab ein Problem mit dem Maus-Antikörper: Alle 19 Lungenkrebspatienten, die 1989 den Antikörper 225 einmalig in die Blutbahn injiziert bekamen, bildeten Antikörper gegen den Antikörper, weil ihr Immunsystem ihn als fremd erkannte. Vor allem Patienten, die in anderen Studien mehr als einmal Maus-Antikörper bekamen, entwickelten grippeähnliche Symptome und erlitten manchmal sogar einen schweren Schock. „Nach der anfänglichen Euphorie kam die Ernüchterung”, erinnert sich der Immunologe Gerhard Moldenhauer vom Deutschen Krebsforschungszentrum. „Die Maus-Antikörper, die man damals verwendete, erwiesen sich als nicht sehr wirksam, vor allem diejenigen, die Immunzellen zum Krebsherd locken sollten.”
Zu Hilfe kam die noch junge Gentechnik. Mit ihren Methoden ersetzten Wissenschaftler den größten Teil des Maus-Antikörpers 225 durch menschliche Anteile und benannten ihn um: in C225, wobei C für Chimäre steht. Nun wollte Mendelsohn – Sato hatte der Onkologie inzwischen den Rücken gekehrt – endlich beweisen, dass der neue Mensch-Maus-Antikörper im Menschen wirkt. Klinische Studien sind teuer, und so machte sich Mendelsohn auf die Suche nach einem Partner, der die Studien sponsern sollte. Doch: „ Keines der großen Pharmaunternehmen war an therapeutischen Antikörpern interessiert”, musste Mendelsohn feststellen.
DIE CHANCE DER BRÜDER WAKSAL
Anders das kleine New Yorker Pharmaunternehmen ImClone. Seine Gründer Sam und Harlan Waksal ergriffen die Chance. Die Brüder waren noch auf der Suche nach einem Erfolgsprodukt, kauften der University of California die Lizenz für den Antikörper ab und starteten 1994 die ersten kleinen Studien an Krebspatienten. Und tatsächlich: Die „Vermenschlichung” des Antikörpers brachte gute Resultate. Nur etwa zwei Prozent der Patienten entwickelten schwere allergische Reaktionen. Am häufigsten bekamen die Patienten akneähnliche Pusteln oder zeigten andere Hautreaktionen, denn der Antikörper blockierte, wie von den Kritikern befürchtet, auch die EGF-Rezeptoren gesunder Hautzellen. Nach heutigen Zahlen trifft das mehr als 80 Prozent der Patienten. Bald stellten Forscher in Mendelsohns Labor fest, dass C225 den Tumor wirksamer verkleinerte, wenn sie den Antikörper zusammen mit einer Chemotherapie oder Bestrahlung einsetzten. Auf dem weltgrößten Krebskongress ASCO im Mai 1999 in Atlanta horchte die Fachwelt auf: C225 hatte zusammen mit einer Chemotherapie bei sechs von neun Patienten, die an fortgeschrittenem Krebs des Kopfes und Halses erkrankt waren, den Tumor um mehr als die Hälfte schrumpfen lassen. Noch besser fiel der Test bei 15 Patienten aus, die den Antikörper in Kombination mit einer Bestrahlung erhielten: Bei allen 15 verkleinerte sich der Tumor. ImClone startete noch im gleichen Jahr größere Zulassungsstudien, um die Wirkung von C225 bei Kopf-Hals-Krebs zu bestätigen, konzentrierte sich aber schon bald auf Dickdarmkrebs.
Diesen Schwenk verursacht hatte Shannon Kellum: Die junge Frau war an Dickdarmkrebs erkrankt, der sich bereits in Bauchraum und Leber ausbreitete. Die Tumore in der Leber waren so groß, dass sie sich nicht herausoperieren ließen. Als Kellum auf keine der damals gängigen Chemotherapien mehr reagierte, griff ihr Onkologe, ein ehemaliger Mitarbeiter in Mendelsohns Labor, im April 1999 nach dem experimentellen Medikament C225. Acht Monate später waren die Tumore in der Leber um mehr als 80 Prozent geschrumpft und konnten durch eine Operation entfernt werden. C225 in Kombination mit Chemotherapie hatte die junge Frau, wie es schien, „krebsfrei” gemacht, berichtete die Zeitung „USA Today” am 22. Mai 2000. In der Folge riefen bis zu 400 verzweifelte Krebspatienten täglich bei ImClone an und baten um das noch nicht zugelassene Medikament. Für ImClone öffneten sich überraschende Märkte, denn etwa 130 000 US-Amerikaner pro Jahr erkrankten nach damaligen Schätzungen an Dickdarm- oder Enddarmkrebs, mehr als doppelt so viele wie an Kopf-Hals-Krebs.
DER BÖRSENSKANDAL
Doch so hoch die Erwartungen an C225 waren, so tief war der Fall, der folgte: Am 28. Dezember 2001 lehnte die US-amerikanische FDA ImClones Zulassungsantrag für Cetuximab ab, wie C225 jetzt hieß. Die Zulassungsstudie mit 120 Dickdarmkrebspatienten hatte keine hinreichend eindeutigen Ergebnisse geliefert. Zwei Tage bevor die FDA-Ablehnung offiziell wurde, versuchte sich ImClones Gründer Sam Waksal hastig von einem Teil seiner Firmen-Aktien zu trennen und gab diesen Tipp auch Verwandten und Freunden – mit schwerwiegenden Folgen: Im Juni 2003 wurde er unter anderem wegen Insiderhandel, Aktienbetrug und Rechtsbehinderung zu mehr als sieben Jahren Haft verurteilt. Mittlerweile war bei Shannon Kellum der Krebs zurückgekehrt. Sie starb am 12. August 2002 im Alter von 32 Jahren.
Doch das Darmstädter Pharmaunternehmen Merck gab Cetuximab nicht auf: Zehn Tage vor der Urteilsverkündung gegen Waksal präsentierte Merck auf der ASCO 2003 in Chicago neue Ergebnisse. Fünf Jahre zuvor hatte sich Merck die alleinigen Lizenzrechte für den Antikörper außerhalb des nordamerikanischen Kontinents und Japans gesichert. „Nach der gescheiterten Zulassung für Cetuximab wuchs der Druck auf die Kollegen bei Merck”, erinnert sich Oliver Kisker, der 2002 zum Unternehmen stieß und für die neue Zulassungsstudie verantwortlich war. Sie offenbarte: Cetuximab verkleinerte bei etwa jedem zehnten Darmkrebspatienten, der bereits Tochtergeschwülste im ganzen Körper hatte, das Tumorvolumen um mehr als die Hälfte. Kombiniert mit klassischer Chemotherapie, zeigte sich der Effekt bei knapp jedem vierten Darmkrebspatienten. Dabei hatten sich die Tumore zuvor bei einer Chemotherapie allein noch kontinuierlich vergrößert. Im Dezember 2003 folgte die erste Zulassung in der Schweiz für die Kombinationsbehandlung mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs, die zuvor nicht mehr auf die Chemotherapie angesprochen hatten. Im Jahr darauf folgte die Zulassung in den USA und der EU. Auf der ASCO im Juni 2008 in Chicago präsentierten die Merck-Forscher dann neue Daten: Cetuximab kann demnach nur bei Dickdarmkrebspatienten wirken, bei denen die genetische Bauanleitung für das sogenannte KRAS-Protein in den Tumorzellen noch nicht verändert ist. KRAS ist ein Botenmolekül, das Wachstumssignale am EGF-Rezeptor innerhalb der Zelle weiterleitet. Bei etwa 40 Prozent der Dickdarmkrebspatienten ist das KRAS-Gen in den Tumorzellen verändert: Bei ihnen spielt das KRAS-Protein verrückt und schickt ständig Wachstumssignale an den Zellkern – auch wenn der EGF-Rezeptor gar kein Wachstumssignal empfängt, weil Cetuximab den Rezeptor blockiert. Die Folge: Diesen Patienten kann Cetuximab nicht helfen. Ärzte setzen Cetuximab seitdem nur noch bei Dickdarmkrebspatienten mit normalem KRAS-Gen ein. Allen anderen Dickdarmkrebspatienten bleibt eine unwirksame und teure Therapie mit ihren möglichen Nebenwirkungen erspart. Es ist ein Schritt in Richtung personalisierte Medizin: Man gibt ein Medikament nur solchen Patienten, bei denen es mit hoher Wahrscheinlichkeit wirken wird.
Für Merck sollte sich diese Entdeckung als Glücksfall herausstellen: Zwar kamen jetzt nur noch 60 Prozent der Dickdarmkrebspatienten für Cetuximab in Frage. Doch die Firma erhielt eine erweiterte Zulassung für alle Therapiestadien bei metastasiertem Dickdarmkrebs, sofern beim Patienten ein normales KRAS-Gen gefunden wird. Außer für Dickdarmkrebs ist Cetuximab auch für die Kombinationstherapie bei metastasierten Kopf-Hals-Tumoren zugelassen (siehe Tabelle unten „Cetuximab – wogegen es eingesetzt wird”). Ob das Mittel auch bei Patienten mit Brust- oder Magenkrebs wirkt, testet Merck gerade in klinischen Studien. Mit jeder erweiterten klinischen Anwendung schnellte der Umsatz für Cetuximab in die Höhe. Inzwischen gehört Cetuximab, Handelsname „Erbitux”, mit einem weltweiten Umsatz von 820 Millionen Euro zu Mercks umsatzstärksten Arzneimittelprodukten.
DIE BEWÄHRUNGSPROBE
Doch das ist nicht die ganze Geschichte: 2009 lehnte die europäische Zulassungsbehörde EMA es ab, Cetuximab für die Behandlung von fortgeschrittenem Lungenkrebs zuzulassen. Die Prüfer waren der Meinung, dass eine Verlängerung des „mittleren Gesamtüberlebens” von 10,1 Monaten mit Chemotherapie auf 11,3 Monate bei Zugabe von Cetuximab nicht ausreichen würde. Im gleichen Jahr stellten britische und ein Jahr später norwegische Forscher den Nutzen von Cetuximab bei metastasiertem Dickdarmkrebs infrage. Wenn Patienten bei einer Chemotherapie zusätzlich Cetuximab nahmen, verlängerte das im Mittel weder die Zeit, bis der Tumor wieder anfing zu wuchern, noch das Leben der Patienten, wie die unabhängigen Studien COIN und NORDIC VII ergaben. Als Kontrollgruppe dienten Patienten, die nur eine Chemotherapie bekamen. Doch Oliver Kisker bemängelt: „In der COIN-Studie bekam die Cetuximab-Gruppe nicht die komplette Menge Chemotherapie und auch weniger nachfolgende Therapien.” Das habe natürlich Auswirkungen auf das Überleben der Patienten gehabt. „ Die Ergebnisse der NORDIC-Studie stehen im Gegensatz zu denen anderer großer Untersuchungen.” In Mercks eigenen Studien – auch wenn sie nicht in allen Details mit den beiden unabhängigen Studien vergleichbar sind – hatten die Dickdarmkrebspatienten im Mittel drei bis vier Monate länger überlebt.
Cetuximab ist kein Einzelfall unter den neuen zielgerichteten Krebsmedikamenten. Fast alle stehen in der Kritik, weil sie das Leben der Patienten im Vergleich zur Standardtherapie zwar um einige Monate verlängern, aber teuer sind. Bei Dickdarmkrebs beispielsweise kostet die komplette Behandlungsdauer eines Patienten mit Cetuximab etwa 20 000 Euro – nicht gerechnet die Chemotherapiekosten, die bei der Kombinationstherapie dazukommen. „Die meisten Krebstherapien werden mit einer hohen Erwartung konfrontiert, die sie nicht sofort erfüllen können. Vom Tierexperiment über den Transfer auf den Menschen bis hin zu notwendigen Optimierungen der Therapien sind viele Schritte in Forschung und Entwicklung nötig”, erklärt Jens Oliver Funk, Leiter der weltweiten Krebsforschung bei Merck, den hohen Preis.
DER TRAUM vom Gezähmten TUMOR
Nach wie vor gleicht der Kampf gegen Krebs dem des griechischen Sagenhelden Herakles gegen die neunköpfige Hydra: Kaum ist ein Kopf abgeschlagen, wachsen zwei neue nach. Auch Krebszellen sind äußerst geschickt darin, dem Todesschwert zu entkommen. Sie häufen im Laufe ihres Lebens zahlreiche Veränderungen in ihrem Erbgut an. „Das macht es schwierig, den Schalter zu finden, den man umlegen muss”, erklärt Götz von Wichert, Onkologe am Universitätsklinikum Ulm. Mercks Taktik lautet deshalb jetzt: Angriff an mehreren Fronten. So soll eine Substanz namens IMO-2055, die das körpereigene Immunsystem auf den Plan ruft, die Wirkung von Cetuximab verstärken. Inzwischen haben die ersten klinischen Studien begonnen.
Der Traum der Krebsexperten ist jedoch die maßgeschneiderte Therapie für einzelne Patientengruppen. Und auch Mercks Forscher suchen fieberhaft nach weiteren Hinweisen, die helfen, diejenigen Patienten herauszupicken, die gut auf Cetuximab ansprechen. Denn ob die Blockade des EGF-Rezeptors bei einer Krebsart funktioniert, hängt wahrscheinlich davon ab, welche Gene außer dem KRAS-Gen noch normal funktionieren, vermutet Mendelsohn. „Die Behandlung von Krebs ist nach wie vor eine große Herausforderung für die Medizin. Aber wir sind auf gutem Weg, effiziente Behandlungen dieser Krankheit zu entwickeln”, resümiert Funk. Statt den Krebs zu heilen, sei das Ziel, ihn zu einer chronischen Krankheit zu machen: Man will den Tumor möglichst lange in Schach halten. Oder man versucht, ihn mit Medikamenten wie Erbitux zu verkleinern, um ihn eventuell herausoperieren zu können. Praktiziert wird das schon bei Darmkrebs mit Lebermetastasen: Chirurgen können bei einem Drittel der Patienten, deren Metastasen vor der Therapie als nicht operabel galten, die Geschwulste vollständig entfernen. ■
HELMINE BRAITMAIER hat diesen Beitrag aufwändig recherchiert. Auch die Reportage über die Krebspatientin (ab S. 24) stammt von ihr.
von Helmine Braitmaier
