Antibiotika am Ende

„Wir können das Buch der Infektionskrankheiten schließen”, prophezeite 1969 der Militärarzt William Stewart. Dem 1944 zugelassenen Penicillin waren Antibiotika aus unterschiedlichen Substanzklassen gefolgt, die die Ärzte stets gegen aufkommende resistente Erreger einsetzen konnten. Bakterielle Infektionen verloren ihren Schrecken. Dies war der Höhepunkt des antibiotischen Zeitalters.

Doch Stewarts Euphorie teilten nur wenige Experten. Und die Skeptiker behielten recht: Heute sterben trotz bester medizinischer Versorgung in Europa pro Jahr mehr als 25 000 Menschen an Krankenhausinfektionen mit resistenten Bakterien, darunter vor allem Patienten, die frisch operiert sind, eine Immunschwäche haben oder auf einer Intensivstation liegen. Dabei hat das Europäische Zentrum für die Prävention und Kontrolle von Krankheiten nur die fünf häufigsten Keime berücksichtigt – die tatsächliche Zahl der Todesfälle ist noch höher.

Der bekannteste Krankenhauskeim ist MRSA, ein multiresistenter Staphylococcus aureus. Ebenso wie die nicht resistenten Vertreter dieses Bakterienstamms kann MRSA eitrige Infektionen der Haut, Lungenentzündungen oder Sepsis auslösen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen. Doch da MRSA gegenüber den meisten Antibiotika resistent ist, sind die Infektionen sehr schwer mit Medikamenten zu behandeln und können lebensgefährlich verlaufen.

Auch andere Keime machten Schlagzeilen: In einer Bremer Klinik starben von August bis November 2011 mindestens drei Frühgeborene nach einer Infektion mit einem ESBL-tragenden Klebsiella-Stamm. Klebsiellen sind Darmbakterien, die für Erwachsene mit intaktem Immunsystem keine Gefahr darstellen, bei Säuglingen können sie jedoch Darm- und Lungenentzündungen verursachen. ESBL steht für eine große Gruppe verschiedener Enzyme, die ein breites Spektrum von Beta-Laktam- Antibiotika ausschalten: Penicilline wie Amoxicillin ebenso wie die Cephalosporine Cefaclor oder Cefixim.

1. Was ist die Ursache für die wachsende Gefahr durch resistente Keime?

Antibiotika-Resistenz von Bakterien ist ein sehr altes biologisches Phänomen, das weltweit verbreitet ist. So fanden sich in einer Höhle in New Mexico, die vier Millionen Jahre lang von der Außenwelt abgeschnitten war, resistente Bakterienstämme. Einige waren gegen 14 gebräuchliche Antibiotika resistent.

Ein Antibiotikum verursacht keine Resistenz, doch es übt einen Selektionsdruck aus: Zufällig resistente Bakterien einer Gemeinschaft vermehren sich als einzige und besetzen den frei werdenden Lebensraum. Weil Bakterien oft verschiedene Resistenz-Gene als nützliche Eigenschaften auf mobilen DNA-Elementen sammeln und „in Kopie” weitergeben, genügt ein einziges Antibiotikum, um verschiedene Resistenzen gleichzeitig zu verbreiten. Der Gen-Austausch unter Bakterien ist die Grundlage, der Antibiotika-Verbrauch der Treibriemen für die Ausbreitung der Multiresistenzen.

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) in Berlin stuft den „massiven Einsatz von Antibiotika” in der konventionellen Tiermast als „bedenklich” ein. Für 2011 liegen jetzt erstmals konkrete Zahlen vor: 1734 Tonnen Antibiotika haben Tierärzte von Pharmafirmen und Großhändlern bezogen – fast doppelt so viel wie bisher angenommen.

Das BfR hatte schon 2009 Fleisch aus Supermärkten untersucht und in 22 Prozent der Hähnchen-, 42 Prozent der Puten-, 16 Prozent der Schweine- und 13 Prozent der Kalbfleisch-Proben MRSA nachgewiesen. In geringeren Anteilen wurden ESBL-bildende Bakterien gefunden. „Auch wir Tierärzte müssen unseren Patienten helfen”, argumentiert Lothar Wieler vom Institut für Mikrobiologie und Tierseuchen der Freien Universität Berlin. „Das ist aus Gründen des Tierschutzes und der Tiergesundheit unabdingbar.” Und wegen der geringen Auswahl an Antibiotika sei es nicht möglich, die Mittel strikt zu trennen: hier Wirkstoffe für Tiere, dort Wirkstoffe für Menschen. So kann es passieren, dass sich in behandelten Tieren Bakterien vermehren, die gegen wichtige Human-Antibiotika resistent sind.

Doch der praktizierende Tierarzt Rupert Ebner, ehemaliger Vizepräsident der bayerischen Landestierärztekammer, kritisiert seine Kollegen: Viele gäben ohne persönliche Diagnose Antibiotika an Landwirte ab, die diese nach freiem Ermessen in ihrem Betrieb einsetzten. „Das System der Massentierhaltung ist nur mit Medikamenten aufrecht zu erhalten”, sagt er. Auch wir Menschen verbrauchen Antibiotika in Massen: Das Wissenschaftliche Institut der AOK in Berlin schätzt die Gesamtmenge an Human-Antibiotika in 2010 auf 1500 Tonnen. Weil in Krankenhäusern auch bei bester Hygiene ein Infektionsrisiko besteht, erhalten viele Patienten Antibiotika. Winfried Kern, Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) sagt: „Um den medizinischen Fortschritt zu sichern, setzen wir in der Klinik mehr Antibiotika als früher ein.” Dies liege vor allem an Transplantationen, Krebstherapien und „invasiven Heilbehandlungen” mit Kathetern, Infusions- und Beatmungsschläuchen.

Mit 85 Prozent geht der Löwenanteil der Human-Antibiotika jedoch auf das Konto niedergelassener Ärzte. Der Gesamtverbrauch an Antibiotika in Arztpraxen verändert sich seit Jahren kaum, aber mittlerweile ist fast jedes zweite dieser Mittel ein modernes Breitband-Antibiotikum. Dabei sollen diese wirkungsvollen Substanzen die eiserne Reserve bei schweren Infektionen bilden. Schon bei banalen Erkältungen wird oft zu Antibiotika gegriffen, obwohl dafür meist Viren verantwortlich sind – und gegen die sind Antibiotika machtlos. Bei schweren bakteriellen Infektionen können Antibiotika notwendig sein, doch dann muss der Patient die Einnahmevorschriften genau befolgen. Ist die Dosis zu niedrig oder die Behandlungsdauer zu kurz, vermehren sich teilresistente Bakterien im Körper und erschweren weitere Antibiotika-Therapien.

„Die klinisch relevanten MRSA entstanden nachweislich beim Menschen”, betont Tierarzt Wieler. Auch für einige ESBL-Resistenzen ist ein menschlicher Ursprung belegt. Experten halten es aber auch für möglich, dass ESBL-Bakterien aus Geflügel in den menschlichen Verdauungstrakt gelangen.

Die Gefahr aus dem Stall wächst: Resistente Bakterien reichern sich in der Massentierhaltung in Millionen von Tieren an, sammeln weitere Resistenz-Gene und gelangen über Mist und Gülle auf die Äcker. Es ist nur eine Frage der Zeit, bis aus dieser Quelle neue resistente Erreger freigesetzt werden.

Fazit

Der sorglose Umgang mit Antibiotika in Human- und Tiermedizin hat den Boden für Multiresistenzen bereitet. Diese verbreiten sich nun weltweit wegen mangelnder Krankenhaushygiene, industrieller Tierproduktion, sorglosem Patienten- und Verbraucherverhalten, aber auch durch Tourismus und Globalisierung.

2. Weshalb gibt es nicht genügend Antibiotika gegen multiresistente Bakterien?

In den 1980er- und 1990er-Jahren kamen noch einige Dutzend Neuzulassungen auf den Markt, dann begann der Nachschub aus der Antibiotika-Pipeline zu versiegen. Währenddessen widersetzen sich immer mehr resistente Bakterien dem Angriff etablierter Antibiotika, und Ärzte verlieren kostbare Zeit bei der Behandlung ihrer Patienten. Dadurch können sie vielen Menschen gar nicht mehr oder nicht rechtzeitig helfen.

Wirklich neue Substanzen sind für die Überwindung bestehender Resistenzen wertvoller als lediglich weiterentwickelte Antibiotika. Doch die Vielfalt neuer Substanzklassen erreichte bereits in den 1950er-Jahren ihren Höhepunkt und verebbte bis 1970. Erst seit dem Jahr 2000 erreichen wieder einige wenige, wirklich neue Substanzen den Markt.

„Die tief hängenden Früchte wurden bereits in den 1950er-Jahren gepflückt”, sagt Helga Rübsamen-Schaeff, ehemalige Leiterin der 2004 aufgelösten Anti-Infektiva-Forschung bei Bayer und seither Geschäftsführerin des von ihr gegründeten Pharmaunternehmens AiCuris. „Deswegen ist es so enorm mühsam, wirklich neuartige Antibiotika zu entdecken.” Was heute als „ neues” Antibiotikum auf den Markt kommt, hat meist eine bewährte Grundstruktur, an die zur „Feinabstimmung” bloß verschiedene chemische Bauteile montiert werden.

Die Pharmaindustrie hat die Antibiotika-Krise nicht verschlafen, sagt Infektionsmediziner Kern, „doch auf anderen Märkten ließ sich mehr Geld verdienen”. Die Entwicklung eines neuen Medikaments ist kostspielig und zeitaufwendig: Von 20 Erfolg versprechenden Kandidaten aus Millionen getesteter Substanzen bleibt nach zehn Jahren Forschung, klinischer Erprobung und Zulassungsverfahren im Schnitt nur ein einziger Wirkstoff übrig, der die Regale der Apotheker erreicht. So summieren sich die Entwicklungskosten schnell auf 100 Millionen Euro und mehr.

„Für große Pharmafirmen muss ein erfolgreiches Medikament mindestens eine Milliarde US-Dollar Umsatz erwirtschaften”, sagt Rübsamen-Schaeff. „Diesen Anspruch können die meisten Antibiotika nicht erfüllen, da sie – anders als Medikamente gegen chronische Krankheiten – nur für kurze Zeit verabreicht werden.”

In den forschenden Pharmaunternehmen herrschte Ende der 1990er- Jahre großer Optimismus, die Lücke an neuen Wirkstoffen schnell schließen zu können. Das Erbgut einiger Bakterienarten war vollständig entschlüsselt. Anhand der DNA-Sequenzen wählten Pharmaforscher verschiedene bakterielle Bausteine als Ziele für Antibiotika-Angriffe aus.

Gleichzeitig ermöglichte eine neue, roboterbasierte Technologie, riesige „Bibliotheken” – aus Hunderttausenden bis über eine Million Substanzen – in wenigen Tagen nach Wirkstoffkandidaten zu durchforsten: das Hochdurchsatz-Verfahren („High Throughput Screening”, kurz: HTS). So sollten sich neuartige Wirkstoffe tausendfach schneller und günstiger aufspüren und zu Antibiotika entwickeln lassen.

Doch es gab nur wenige Erfolge. „Viele Zielmoleküle wurden überwiegend anhand ihrer Gen-Sequenz ausgewählt, ohne ihre wahren, oft komplexen Aufgaben im Bakterium zu kennen”, sagt Rübsamen-Schaeff rückblickend. „Die meisten im HTS isolierten Wirkstoffe funktionierten trotz des großen Aufwands nicht wie gewünscht im lebenden Organismus. Kaum einer erreichte als verbessertes Antibiotikum den Patienten.”

Wegen der langen Entwicklungszeiten läuft die Pharmaindustrie der Entstehung neuer Resistenzen unweigerlich hinterher. Aktuell kommen überwiegend Antibiotika gegen MRSA auf den Markt oder sind in der fortgeschrittenen Entwicklung. Die Resistenzsituation bei E.coli, Klebsiellen und anderen Keimen, die ohnehin viele natürliche Antibiotika-Resistenzen besitzen, verschärft sich weiter. Bis Antibiotika die Arzneischränke erreichen, die diesen Bakterien die Stirn bieten könnten, werden noch Jahre vergehen.

Fazit

Es fehlen Antibiotika gegen multiresistente Bakterien. Die Lücke entstand durch den Ausstieg großer Pharmafirmen aus der Antibiotika-Forschung.

3. Lassen sich die multiresistenten Keime noch aufhalten?

„Multiresistente Keime fallen nicht vom Himmel”, sagt Wolfgang Witte, der ehemalige Leiter des Nationalen Referenzzentrums für Staphylococcus aureus am Robert-Koch-Institut (RKI) in Berlin. „ Sie werden übertragen und verbreitet. Schweinemäster und -züchter holen sich MRSA über den Ankauf belasteter Tiere in den Stall, wo sich der Keim unter Antibiotika-Einsatz einnistet und vermehrt.” In alternativen Schweinemast-Anlagen, etwa bei Biobauern, sei MRSA „deutlich seltener oder gar nicht nachweisbar”.

Um MRSA in Krankenhäusern einzudämmen, entstand 2003 „MRSA-net” in der niederländisch-deutschen Grenzregion Twente/Münsterland. Weitere MRSA-Netzwerke in anderen Regionen folgten. In den Verbünden lernen Krankenhäuser, niedergelassene Ärzte, Labore und Pflegeheime aus den Erfahrungen der niederländischen Nachbarn. Ihnen gelingt es seit Jahren, die MRSA-Rate mit gezielter Antibiotika-Politik unter zwei Prozent zu halten. Seit den 1980er-Jahren verfolgen die Niederlande das Konzept „search and destroy („aufspüren und zerstören”): Risikopatienten wie Landwirte, Tierärzte oder Patienten aus deutschen Krankenhäusern werden bei der Aufnahme in ein Krankenhaus isoliert, auf MRSA getestet und nötigenfalls mit antibiotischen Salben und Shampoos „ saniert”. Als Bewohner von Nase und Haut ist das Bakterium harmlos. Tritt es aber über Wunden oder Katheter in den Körper ein, verursacht es schwere Infektionen.

Immer mehr Patienten importieren multiresistente Keime in deutsche Krankenhäuser: Laut dem Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems KISS wurden im Jahr 2011 allein 85 Prozent der MRSA-Krankenhausinfektionen eingeschleppt. Halten sich Pflegepersonal und Ärzte strikt an Isolierungs- und Hygienevorschriften, unterbinden sie die Verbreitung von Patient zu Patient. Nach Einschätzung verschiedener Experten könnten die Krankenhausinfektionen allein durch gute Hygiene um 30 bis 50 Prozent sinken. Damit gäbe es zudem weniger Todesfälle durch multiresistente Erreger. Die Niederlande sind auch hinsichtlich des Antibiotika-Einsatzes vorbildlich: Medizinische Mikrobiologen und behandelnde Ärzte entscheiden gemeinsam über die richtige Therapie. Folglich setzen sie Antibiotika seltener, gezielter und angepasst an das lokale Erregervorkommen ein.

Auf diese Weise lässt sich MRSA in den Griff bekommen: Deutsche Krankenhäuser der MRSA-Netzwerke melden um etwa 30 Prozent gesunkene Raten, allerdings ohne konkrete Zahlen zu nennen. Witte fordert, dass jedes Krankenhaus aus regionalen Netzwerken seine Infektions- und Resistenzraten offen legt. „ Diese Transparenz würde zu mehr Konkurrenz unter den Krankenhäusern führen. Dadurch stiege der Druck auf die Hygiene- und Antibiotika-Politik der Einrichtungen.” Doch bei ESBL-tragenden Keimen sehe es ganz anders aus, warnt Witte. „In vielen europäischen Krankenhäusern ist die Häufigkeit von MRSA rückläufig. In den gleichen Krankenhäusern wurde aber im selben Zeitraum eine Zunahme von ESBL registriert.” Maßnahmen, die gegen MRSA erfolgreich sind, scheinen also die Verbreitung von ESBL-Keimen nicht zu verhindern. Diese Gruppe resistenter Bakterien ist zunehmend für Infektionswellen in Krankenhäusern verantwortlich. Und die Quelle der Erreger bleibt trotz intensiver Suche oft im Dunkeln.

„Doch die Bekämpfung von ESBL-Keime ist nicht grundsätzlich hoffnungslos”, sagt Infektionsmediziner Kern. Bis vor Kurzem habe man fast jeden ESBL-Keim mit wichtigen Reserve-Antibiotika, den Carbapenemen, bekämpft. „Das vermeiden wir nun möglichst durch eine intelligente Therapie, in der wir Antibiotika-Kombinationen einsetzen.”

Fazit

Eine gezielte Antibiotika-Politik, Isolierungsmaßnahmen und sorgfältige Hygiene können die Verbreitung von MRSA verhindern. Die Ausbreitung der multiresistenter Darmbakterien, die neben ESBL weitere Resistenzen anhäufen, ist allerdings besorgniserregend.

4. Welche Maßnahmen müssen ergriffen werden?

Die wichtigste Maßnahme gegen die Ausbreitung multiresistenter Bakterien ist Hygiene, Hygiene und nochmals Hygiene. Es gibt genügend Leitlinien und Empfehlungen, auch zur routinemäßigen Überprüfung von Patienten, aber sie sind rechtlich nicht bindend und werden noch immer nicht überall konsequent befolgt. Oft fehlt Personal, und damit auch Zeit, doch vor allem mangelt es an Einsicht: Dabei könnten umfassende Hygiene und konsequente Untersuchungen den Patienten viel Leid und den Krankenhäusern hohe Folgekosten ersparen – was die zunächst höheren Ausgaben wettmachen würde.

Je nach Diagnoseverfahren vergehen vom Probeneingang bis zum Laborergebnis drei Stunden oder auch drei Tage. Müssen die Proben noch an externe Labore versandt werden, steigt in der Zwischenzeit die Zahl der Patienten, für die jede Hilfe zu spät kommt. Die fachliche Kommunikation zwischen Labor und Klinik muss weiter verbessert und beschleunigt werden. Und es ist wichtig, in zuverlässige und schnelle Diagnostik zu investieren, um Keime gezielt bekämpfen zu können. Es gibt zwar eine Fülle an modernen Schnelltests für Erreger und Resistenzen, doch die Krankenhauslabore scheuen oft die höheren Kosten.

Ähnlich wie durch gutes Hygiene- und Antibiotika-Management im Krankenhaus lassen sich multiresistente Bakterien in der Tierhaltung aufhalten. „Der Kreislauf von Übertragung – auch von Mensch auf Tier – und Anreicherung der multiresistenten Keime muss an allen Stellen unterbrochen werden”, fordert Lothar Wieler. Eine Änderung der Haltungsbedingungen würde den Antibiotika-Verbrauch senken. Vorbeugende Untersuchungen, Hygiene-Management und zusätzliche Barriere-Maßnahmen könnten die Multiresistenzen an ihrer Ausbreitung hindern: von einem Tierbestand zum nächsten, auf Schlachtereien, den Menschen und die Umwelt.

„Das ist nicht zum Nulltarif zu haben”, sagt Wieler. „Doch die Folgekosten für die Gesellschaft werden bei Untätigkeit um ein Vielfaches höher sein.” Aber inzwischen tragen wir weiter Antibiotika und resistente Keime in die Umwelt ein: mit Mist und Gülle, aber auch mit Abwässern, vor allem aus Krankenhäusern (siehe Beitrag „Risiko-Ratten unter Berlin” ab Seite 26). In Deutschland gibt es erst eine einzige Kläranlage, die Abwässer mit pharmazeutischen Rückständen direkt im Krankenhaus vorbehandelt: am Marienhospital Gelsenkirchen. Nach vier Projektjahren hat sie 2012 den regulären Betrieb aufgenommen.

Fazit

Die Verbrauchsmenge von Antibiotika und die Entstehung bakterieller Resistenzen hängen eng zusammen. Wissenschaft, Medizin, Industrie, Landwirtschaft und Politik müssen sich gemeinsam dafür einsetzen, dass in allen Bereichen wichtige Maßnahmen zur Eindämmung von Multiresistenzen koordiniert durchgeführt werden.

5. Was kann die Forschung leisten?

„Unsere Ansprüche an Antibiotika sind gewachsen”, sagt Helga Rübsamen-Schaeff. Mit 3D-Computer-Simulationen suchen Pharmaforscher nach Bakterienmolekülen mit lebenswichtigen, zentralen Funktionen und dazu passenden Wirkstoffen. Sie sollen Resistenzen brechen, indem sie auch Varianten eines Zielmoleküls angreifen oder sich gleichzeitig an mehreren Einheiten eines komplexen Zielmoleküls anheften. So wird vermieden, dass bereits eine einzelne Mutation zu einer Resistenz führt.

Impfstoffe gegen einzelne bakterielle Durchfallerkrankungen werden schon in der Ferkel- und Kälberzucht eingesetzt und es werden Human-Impfstoffe gegen MRSA und multiresistente Tuberkulose-Bakterien entwickelt. Doch bis zur erhofften Zulassung werden noch einige Jahre vergehen.

Kaum ein westlicher Arzt kann sich vorstellen, seinem Patienten Bakterienviren („Bakteriophagen”, kurz: „Phagen”) zu verabreichen, um dessen bakterielle Infektion zu bekämpfen. Ärzte ehemaliger Ostblock-Staaten schätzen dagegen die Vorteile der Phagentherapie: Phagen haben keine bekannten Nebenwirkungen und greifen nur ihr Wirtsbakterium an. In ihrer Zielerkennung sind sie dabei so wählerisch wie Antikörper. Außerdem vermehren sie sich am Infektionsort, solange Wirtsbakterien vorhanden sind.

Im Westen sind sie bisher nicht als Medikamente, wohl aber vereinzelt für die Lebensmittelsicherheit zugelassen: Phagen oder geeignete Phagenmoleküle vernichten gefährliche Lebensmittelkeime wie Listerien oder EHEC-Bakterien in Käse- und Fleischerzeugnissen. Ihr großer Vorteil: Sie stehen fast unbegrenzt zur Verfügung, denn für jedes Bakterium gibt es eine Vielzahl verschiedener Phagen, die sich aus der Umwelt (Wasser, Acker, Tierstall, Klinik) isolieren lassen.

Regelmäßig spüren Wissenschaftler Lösungsansätze zur Bekämpfung multiresistenter Bakterien auf: neue Wirkstoffe aus Boden- und Meeres-Mikroorganismen, Substanzen zur Stärkung des Immunsystems, antimikrobielle Nanopartikel zur Oberflächenbeschichtung medizinischer Produkte, die Sterilisierung von Haut, Wunden und Oberflächen mit ionisierten Gasgemischen („kaltes Plasma”) und vieles mehr. Der Infektionsmediziner Kern weist darauf hin, dass wir es uns nicht leisten können, alternative Therapien wie moderne Impfstoffe oder die Phagentherapie auszuschließen.

Fazit

Forschungslabore in aller Welt suchen nach neuen Antibiotika und nach alternativen Mitteln gegen multiresistente Bakterien. Fachübergreifende Forschungsgruppen müssen gefördert, Zulassungsverfahren erleichtert und beschleunigt und neue Finanzierungsmodelle für Forschung, Entwicklung und Markteinführung wenig lukrativer Medikamente erarbeitet werden. ■

BETTINA HOFER, promovierte Mikrobiologin und Gentechnologin, arbeitet als Fachjournalistin. Sie lebt im westfälischen Löhne.

von Bettina Hofer