Killerviren aus dem Schweinestall

Jetzt werden die Hähne geschlachtet, wir sind für diese Saison fertig”, sagt Dr. Jürgen Hinz, Leiter der Herstellung des Grippeimpfstoffs bei Chiron-Behring in Marburg. Ende Juli ist es hier ziemlich ruhig auf den Korridoren. Der Blick in die Sicherheitslabors fällt durch dicke Glasscheiben auf leere Tische, stillstehende Zentrifugen und verlassene Sterilbanken, die im blauen Licht der UV-Lampen schimmern.

Hähne würde der Besucher hier allerdings auch während des Hochbetriebs vergeblich suchen. Sie kommen andernorts zum Einsatz. Sobald im Februar die Weltgesundheitsorganisation WHO ihre Empfehlung für den Grippeimpfstoff der nächsten Saison herausgegeben hat (siehe Kasten “Impf-Cocktail aus Bayern und China”) brauchen Hinz und seine Mitarbeiter bis zum Juli Millionen von befruchteten Hühnereiern. 500000 werden dann Woche für Woche angeliefert, elf Tage lang in Brutschränken gepäppelt und anschließend mit einem Grippevirus geimpft, das sich in den Zellen der Embryonen vermehren soll.

Zwei bis drei Tage später werden die Viren abgesaugt, getötet und gereinigt. Aus ihnen und einigen Füllstoffen mischen die Pharmazeuten schließlich den Grippe-Impfstoff. Der muß noch an Freiwilligen getestet und vom Bundesamt für Sera und Impfstoffe, dem Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt am Main, zugelassen werden. Erst dann landet er beim Arzt.

Aus 30 Tonnen Eiern pro Woche werden 18 Gramm Antigene gewonnen. Antigene sind die Proteine auf der Oberfläche des Virus, die das Immunsystem zu einer Abwehrreaktion provozieren. 18 Gramm reichen für 5 bis 6 Millionen Impfdosen im Jahr. Etwa 8 Millionen Menschen in Deutschland ließen sich letzte Saison impfen.

Die letzte Empfehlung der WHO hatte gewirkt, in den Arztpraxen war es in Sachen Grippe letztes Jahr relativ ruhig. “Lediglich bei den über 60jährigen konnten wir statistisch einen leichten Anstieg der grippebedingten Sterberate ausmachen”, sagt Dr. Helmut Uphoff von der Arbeitsgemeinschaft Influenza in Marburg. Hier sammeln die Forscher Daten aus etwa 800 Arztpraxen im Bundesgebiet, um die Zahl der Atemwegserkrankungen festzuhalten. Steigen die Zahlen im Herbst, ist dies ein untrügliches Zeichen für die Ankunft des Grippevirus.

Im Durchschnitt fordert die Grippe jedes Jahr in der Bundesrepublik einige tausend Tote. Genauere Angaben sind kaum möglich, weil die Dunkelziffer groß ist. Besonders bei älteren oder geschwächten Menschen steht oft Herzschwäche oder Organversagen als Ursache im Totenschein. Die Durchschnittszahlen selbst besagen wenig. In Epidemiejahren waren es Zehntausende von Grippetoten, aktuell sind es viel weniger. Doch die Ruhe könnte trügen.

Seit Jahren ist das Virus genetisch relativ stabil, die Impfstoffe wirken. Doch je länger das so ist, desto nervöser werden die Experten. Die Wahrscheinlichkeit wächst, daß es bald wieder zu einer weltumspannenden Grippe-Epidemie durch eine genetisch völlig neue Form des Virus kommt: einen Killer, gegen den niemand Antikörper hat, und gegen den auch niemand auf die Schnelle einen Impfstoff entwickeln kann.

Viermal raste das Grippevirus in diesem Jahrhundert als Massenmörder um die Welt. 1977/78 war es die “Russische Grippe”, zwischen 1968 und 1970 die “Hongkong-Grippe”. Damals wurden in der Bundesrepublik fast zwei Drittel aller Menschen mit dem Virus infiziert, zwischen 20000 und 30000 Tote gingen allein bei uns auf sein Konto. 1957 war es die “Asiatische Grippe”.

Der Alptraum jeder Gesundheitsbehörde aber ist bis heute die “Spanische Grippe” von 1918 geblieben. Damals infizierte der Erreger fast eine Milliarde Menschen weltweit und tötete 20 Millionen – doppelt so viele wie im Ersten Weltkrieg starben.

Niemand kann vorhersagen, wann es wieder so weit ist. Einige Forscher spekulieren, daß die Pandemie bald kommt, weil die letzten alle im Abstand von etwa 20 Jahren wüteten (die Hongkong-Grippe von 1968 war ein statistischer Ausreißer).

Noch zu Beginn des Jahres warnte Prof. Reinhard Kurth, Leiter des Berliner Robert-Koch-Institutes für Infektionskrankheiten, in einem Gespräch mit bild der wissenschaft: “Die letzte gefährliche Variante ging 1977 um die Welt. Jetzt sind wieder 20 Jahre vergangen. Ein neuer Ausbruch mit einem radikal veränderten Erreger würde mich nicht überraschen.”

Das Immunsystem des Menschen braucht Zeit, um sich auf die Wandlung eines alten Feindes einzustellen. Zwar bildet es nach einer Infektion oder Impfung Antikörper gegen zwei Schlüssel-Eiweiße auf der Virushülle. Sie heißen Hämagglutinin und Neuraminidase. Doch genau diese verändern sich permanent und lassen das Immunsystem immer wieder ins Leere laufen.

Wichtig ist die Veränderung im Hämagglutinin. Mit diesem Eiweiß heftet es sich an den Wirtszellen fest. Dummerweise sorgen die Opfer selbst für die Aktivierung der Andockstation. Enzyme in den Schleimhäuten von Nase oder Lunge spalten das Hämagglutinin-Molekül an einer bestimmten Stelle: jetzt erst ist das Virus klar zum Entern.

Ist die genetische Veränderung des Hämagglutinins gering – die Fachleute reden von “genetischer Drift” -, bietet eine einmal erworbene Immunität noch einen gewissen Schutz. Bei einem genetischen Shift dagegen, einer Änderung von großen Teilen des Erbguts, steht die Weltbevölkerung vorübergehend ohne Immunabwehr da.

Der Grund für die genetische Drift liegt in der Schlampigkeit der Viren in Sachen Vermehrung. Beim Kopieren ihrer Erbsubstanz bauen sie an etwa jeder zehntausendsten Stelle des langen Molekülstrangs einen falschen Baustein ein. Andere Zellen leisten sich solche Schnitzer nur an jeder milliardsten Stelle. Doch gerade die Fehleranfälligkeit wurde zum Erfolgsgeheimnis des Virus, weil sie ständig neue, geringfügig veränderte Varianten hervorbringt. Das Virus hat darüber hinaus die Möglichkeit zur kompletten Veränderung seines Hämagglutinins, dem berüchtigten genetischen Shift.

Forscher unterscheiden drei Gruppen beim Grippevirus: Influenza A, B und C. Vertreter von B und C gibt es nur beim Menschen, die von ihnen verursachte Grippe verläuft meist harmlos. Gefährlich ist Influenza A. Diese Form taucht nicht nur beim Menschen, sondern auch bei Vögeln und Schweinen auf. Selbst in Walen, Nerzen oder Pferden wurde sie gefunden.

Bei Influenza A kennt man derzeit 15 Typen des Gens für die Bildung des Hämagglutinin-Eiweißes (abgekürzt H1 bis H15) und 9 des Neuraminidase-Gens (N1 bis N9). Jede Kombination eines H-Gens mit einem N-Gen nennen die Forscher einen Subtyp

Obendrein kommt es bei jedem Wirt zur Bildung eigener Virengruppen. Prof. Christoph Scholtissek vom Lehrstuhl für Virologie der Universität Gießen: “Die Menschenviren vom Subtyp H1 N1 zum Beispiel besitzen alle ähnliche Gene, unterscheiden sich aber drastisch von Schweine-, und Vogel-H1 N1-Viren.”

Eigentlich hat Influenza A seinen Platz im Leben längst gefunden – bei Wasservögeln. “Dort ist es seit Tausenden von Jahren etabliert”, erläutert Scholtissek. Bei Stichproben fand sich in 60 Prozent aller Enten in Kanada ein Influenza-A-Virus, ohne daß diese nennenswert darunter litten.

Ein Grund: Das Virus befällt vorrangig den Darm der Vögel, weil nur dort sein Hämagglutinin aktiviert wird. Die Schleimhaut des Darms aber erholt sich wesentlich leichter als die der Lunge.

Von den Wasservögeln macht das Virus mitunter Ausflüge. Es infiziert andere Lebewesen entweder über den Kot in den Seen, in dem sich die Enten tummeln, oder über direkten Kontakt. Scholtissek: “Wir denken, daß ein Vogelvirus von Zeit zu Zeit die Artbarriere überspringt und auf Säugetiere wie Schwein oder Mensch übergeht.”

Für die betroffene Art ist das meist eine Katastrophe. 1983 grassierte solch ein neues Grippevirus in US-amerikanischen Hühnerfarmen. “Damals konnte man die Seuche nur eindämmen, indem man 17 Millionen Hühner schlachtete”, berichtet Scholtissek. Kosten: 63 Millionen US-Dollar. Ein völlig neuer H1 N1-Subtyp hatte sich auch 1979 bei Schweinen in Norddeutschland, Holland und Frankreich ausgebreitet. Scholtissek und seine Mitarbeiter wiesen damals nach, daß er große genetische Ähnlichkeit mit einem Vogelvirus hat.

Wenn das Virus die Artbarriere überspringt, droht dem Menschen aber nicht immer Gefahr. Bei Arbeitern in Schlachthäusern werden mitunter Antikörper gegen Schweine-Influenzaviren nachgewiesen – doch zu Grippeerkrankungen kommt es bei ihnen selten. Fatal wird es nur, wenn etablierte Grippeviren des Menschen auf neue Erreger aus Vogel und Schwein treffen. Dann können sie sich mit einem neuen Hämagglutinin-Gen aus dem Vogel- oder Schweine-Reservoir versorgen. Jetzt droht ein genetischer Shift, und das Immunsystem, das die alte Variante im Griff hatte, braucht Zeit, um sein Abwehrarsenal auf das neue Ziel einzustellen.

Grippeviren haben ihr genetisches Material auf acht verschiedene Stücke des Erbguts verteilt. Hausen verschiedene Vertreter des Virus im gleichen Wirt, dann können sie die acht Varianten dort nach Belieben kombinieren. Meistens kommt dabei zwar ein schwächlicher Kümmerling heraus – doch manchmal ist es eben anders. Dann entsteht ein für den Menschen gefährlicher Subtyp, gegen den es noch keine Antikörper gibt. Am häufigsten geschieht das im Schwein. Die Borstentiere werden sowohl von Vogel- als auch von Menschenviren befallen.

Die These vom Schwein als Produzent neuer Grippeerreger erklärt auch, warum die meisten der Pandemien in China begonnen haben. Nirgendwo wohnen Mensch, Schwein und Wasservögel enger zusammen als dort – ideale Bedingung für ein großes Virentreffen. Wie etliche andere Wissenschaftler fordert Scholtissek deshalb, daß die WHO umgehend ein Überwachungssystem für die Grippeviren bei Schweinen auf die Beine stellt. Er räumt aber zugleich ein: “Das Auftreten eines supergefährlichen Virus ist nicht zwangsläufig an einen großen genetischen Shift gebunden. Es kann auch sein, daß eine der schon kursierenden Varianten durch eine Mutation für den Menschen extrem gefährlich wird.”

Bleibt die Hoffnung auf neue Medikamente: Mehrere Firmen testen derzeit Wirkstoffe, mit denen das zweite Schlüssel-Eiweiß, die Neuraminidase, ausgeschaltet wird. Ohne sie kann der Viren-nachwuchs nicht mehr aus der befallenen Zelle heraus – die Vermehrung ist gestoppt.

Versuche an Zellkulturen und Tieren ergaben, daß die Grippe damit gut bekämpft werden kann. Wie gut, das müssen die derzeit laufenden klinischen Tests zeigen. Offenbar wirken die Neuraminidase-Hemmstoffe gegen viele verschiedene Influenzaviren. Hierzulande ist bislang lediglich das Medikament Amantadin gegen Grippe zugelassen.

Amantadin setzt ein in die Zelle eingedrungenes Virus außer Gefecht. Doch das Medikament hat Nebenwirkungen: Es erzeugt Schläfrigkeit, Verwirrung und Angstzustände und wird daher nicht zur allgemeinen Grippevorbeugung eingesetzt.

Außerdem sind gegen Amantadin – wie gegen einige andere Neuraminidase-Hemmstoffe – schon wieder resistente Viren aufgetaucht. Scholtissek empfiehlt deshalb: “Man sollte den Ärzten Amantadin wieder wegnehmen. Das Mittel müssen wir für den Ernstfall zurückhalten. Die Gefahr der Resistenzbildung ist zu groß. Es wäre fatal, wenn die wenigen vorhandenen Mittel im Notfall – bei einer neuen gefährlichen Epidemie – nicht mehr wirken.”

An einem ganz anderen Konzept arbeiten Forscher der Merck Research Laboratories in West Point, Pennsylvania, USA. Das Stichwort lautet: Impfen mit dem Erbgutmolekül DNA.

Als Mediziner Frettchen die Gene für das Hämagglutinin und ein Eiweiß aus der Hülle eines Influenza-A-Virus spritzten, stellten sie fest, daß diese Tiere eine Infektion mit dem Virus wesentlich besser überstanden, als solche, die nur einen Standard-Impfstoff erhalten hatten. Auch gegen andere Varianten des Virus waren sie besser geschützt. Offenbar wird das Erbgut des Virus im Körper des Geimpften eingebaut und seine genetischen Programme können längere Zeit abgelesen werden. Die Tiere entwickeln nicht nur Antikörper gegen die Viruseiweiße, sondern auch eine Brigade von Abwehrzellen. Tritt dann das echte Grippevirus in Aktion, stehen schon die Killerzellen bereit, um alle Körperzellen zu vernichten, in denen sich der Erreger einnistet.

Bisher ist der Erfolg nicht dauerhaft, aber eines Tages könnte es mit der nackten DNA gelingen, einen breiter wirkenden Schutz zu erzielen, als es mit heutigen Impfstoffen möglich ist. Doch auf dem Weg dahin sind ähnliche Probleme zu bewältigen wie bei der Entwicklung der Gentherapie. Es ist unklar, wo und in welchen Zellen die gespritzte Virus-DNA landet, wie lange sie dort bleibt und ob sie nicht fatale Nebenwirkungen hat. Wer möchte schon dauerhaft mit unkontrolliert eingebauten Genen eines Grippevirus leben, die sich irgendwann als tickende Zeitbomben erweisen könnten?

Wirksamstes Rezept, eine weltweite Seuche zu verhindern, bleibt also bis auf weiteres die Vorsorge. Seit 1947 hat die WHO ein weltumspannendes Netz von Beobachtungsposten aufgebaut, mit denen sie den Lebenswandel des Grippevirus verfolgt. 110 nationale Zentren in 80 Ländern leiten ständig Daten über alle Varianten, derer sie habhaft werden, an drei übergeordnete Zentren in Melbourne (Australien), Atlanta (USA) und London (Großbritannien). Das Frühwarnsystem ist wirksam, wie die zunehmend besseren Empfehlungen zum Impfstoff in den letzten Jahren gezeigt haben.

Und doch hat es immer noch große Lücken: zum Beispiel in Papua- Neuguinea, wo Menschen, Vögel und Schweine auf engstem Raum zusammenleben. 1993 gab es dort plötzlich 200 Grippetote in entlegenen Gebieten des Landes, doch die WHO war nicht in der Lage, ein einziges Virus-Exemplar zu bekommen. Das müßten die Herstellerfirmen aber rasch haben, um für den Fall, daß sich der vermutete neue Virusstamm ausbreiten sollte, einen Impfstoff entwickeln zu können. Selbst in den medizinisch hochgerüsteten USA vergingen bei den Pandemien von 1957 und 1969 sechs Wochen, bis die Pharmafirmen Impfstoffe gegen die neuen Viren produzieren konnten.

Inzwischen weiß man zwar über den Erreger und seine Subtypen soviel, daß Dr. Johannes Löwer, der Leiter des Bundesamtes für Sera und Impfstoffe, optimistisch sagt: “Wir gehen davon aus, daß die Hersteller im Notfall sofort mit den richtigen Stämmen anfangen, einen Impfstoff herzustellen.” Der Gießener Virologe Prof. Christoph Scholtissek fürchtet aber eine andere Schwierigkeit. Wie würde man das wahrscheinlich knappe, lebensrettende Medikament verteilen? “Franzosen und Deutsche stellen Impfstoffe her, die Norweger zum Beispiel nicht. Deswegen hat man inzwischen begonnen, Verträge über die Verteilung im Krisenfall auszuhandeln.”

Behring-Forscher Jürgen Hinz sinniert derweil über einem ganz banalen Problem: “Stellen Sie sich vor, die Nachricht vom neuen Killer kommt im Herbst. Finden Sie dann mal auf die Schnelle eine entsprechende Menge befruchteter Hühnereier, in denen wir die richtigen Virusstämme züchten können. Die notwendigen Hähne haben unsere Lieferanten doch dann gerade alle geschlachtet.”

Das Virus-Verwirrspiel 15 Hämagglutinin-Gene und 9 Neura-minidase-Gene sind derzeit bei Influenza A bekannt, dem für den Menschen gefährlichen Grippestamm. Alle wurden auch bei Vögeln gefunden, dem natürlichen Reservoir für das Virus.

Bei Schweinen hat man bislang die Kombinationen H1 N1, H1 N2, H3 N2 entdeckt, seit kurzem gibt es auch Berichte über Isolate mit einem H2-Gen. Beim Menschen kamen in diesem Jahrhundert drei H- und zwei N-Typen vor. Jedesmal führte das Auftauchen eines neuen Subtyps zu einer weltweiten Epidemie. Dabei verdrängt der neue Subtyp in der Regel den bis dahin kursierenden. Seit 1977 sind allerdings zwei Influenza-A-Subtypen parallel in Umlauf.

Impf-Cocktail aus Bayern und China Der Grippeimpfstoff enthält Hämagglutinin und Neuraminidase verschiedener Varianten beziehungsweise Subtypen, die jedes Jahr neu festgelegt werden. Es sind jeweils zwei Influenza-A-Stämme und ein Influenza-B-Stamm. Für die Saison 1997/98 gibt die WHO folgende Impfempfehlung: eine Kombination von einem Influenza A/Bayern/07/95- ähnlichen H1 N1-Stamm und einem Influenza A/Wuhan/359/95- ähnlichen H2 N3-Stamm und einem Influenza B/Beijing/184/93- ähnlichen Stamm.

Der Stadt- oder Landname nach der Subtyp-Zuordnung gibt den Ort an, wo der Stamm ursprünglich isoliert wurde. Die Nummer danach ist eine Labor-nummer, dann folgt die Jahreszahl der Isolierung.

Bernhard Epping