Hernando de Soto wurde in Spanien als Held verehrt. Eroberungszüge in Nicaragua und im Inka-Reich hatten ihm Wohlstand und Ruhm gebracht. Aber er trachtete nach mehr: In einem weiteren Raubzug wollte er Florida erobern und nach Gold und anderen Schätzen suchen. Am 31. Mai 1539 landete er mit neun Schiffen in der Tampa Bay an der Westküste Floridas. Mit einem Tross von 600 bis 700 Mann, darunter Priester, Handwerker, Bauern und Händler, sowie über 200 Pferden begann er mit der Erforschung Floridas und eines Teils der heutigen Südstaaten der USA.
Die amerikanischen Ureinwohner hatten bereits bei der Expedition des spanischen Eroberers Pánfilo de Narváez’ unter der Grausamkeit der Europäer gelitten und waren alarmiert. In der Tat führte de Soto Kanonen, Handwaffen und eine Vielzahl von Hunden mit sich, die er gezielt und mit großer Brutalität gegen die einheimische Bevölkerung richtete. Die erhofften sagenhaften Reichtümer fand er während seiner vierjährigen Expedition nicht, auch gründete er keine Kolonien. Das gesamte Unternehmen war ein Fehlschlag für ihn und eine Katastrophe für die Ureinwohner. Die Spanier brachten nicht nur Tod, Sklaverei, Vergewaltigung und Verwüstung, sondern auch tödliche Krankheiten, die die einheimische Bevölkerung dezimierten. Gescheitert, starb Hernando de Soto 1542 im Mississippi-Gebiet an einem Fieber. Seine Männer versenkten seinen Leichnam im Mississippi.
