Ihr Ziel war der Pazifische Ozean. Am 31. August 1803 brach der US-Armeeoffizier Meriwether Lewis von Pittsburgh zu einer mehrjährigen Erkundungstour in den amerikanischen Westen auf. Wenig später
stieß sein früherer Militärkamerad William Clark als Koleiter zu der 40-köpfigen Expeditionstruppe hinzu. Die nach beiden benannte Expedition wurde vom amerikanischen Präsidenten Thomas Jefferson beauftragt und hatte zum Ziel, das neuerworbene Territorium des „Louisiana Purchase“ – praktisch das gesamte Gebiet westlich des Mississippi bis zu den Rocky Mountains – zu erkunden. Die Expedition sollte wissenschaftliche Beobachtungen und Aufzeichnungen über die Flora, Fauna und Geographie der Region liefern, aber auch den dort lebenden Indigenen deutlich machen, dass ihr Land nun den USA gehörte.
Lewis und Clark folgten dem Missouri River stromaufwärts, sie durchquerten die Rocky Mountains und erreichten den Columbia River. Trotz aller Widrigkeiten schafften sie es, die Expedition fortzusetzen. Im November 1805 erblickten sie den Pazifik. Die Zeit zum Ausruhen war jedoch begrenzt. Im März 1806 begann die Rückreise, die weniger beschwerlich war, da die Mannschaft den Flussstrom nutzte. Im September 1806 kehrte sie zurück. Insgesamt dauerte die Reise etwa drei Jahre und erstreckte sich über eine Strecke von mehr als 12 000 Kilometern. Die Expedition war ein bahnbrechendes Unterfangen und trug wesentlich zur Erforschung des amerikanischen Westens bei.